Фраксипарин 9500 анти-ХА МЕ/мл 0,6 мл №10 раствор для п/к введения

Состав

Действующее вещество: кальция надропарин-9500 МЕ анти-Ха-факторной активности в 1 мл.
Вспомогательные вещества: раствор кальция гидроксида (или хлористоводородная кислота разбавленная) - достаточное количество для доведения рН до 5,0-7,0; вода для инъекций - до 1,0 мл.
Содержание кальция надропарина в различных ф_ормах выпуска: Шприцы по 0,3 мл - 2850 МЕ анти-Ха-факторной активности Шприцы по 0,4 мл - 3800 МЕ анти-Ха-факторной активности Шприцы по 0,6 мл - 5700 МЕ анти-Ха-факторной активности Шприцы по 0,8 мл - 7600 МЕ анти-Ха-факторной активности Шприцы по 1,0 мл- 9500 МЕ анти-Ха-факторной активности

Лекарственная форма

раствор для подкожного введения

Описание

Прозрачный или слабоопалесцирующий, бесцветный или светло-желтый или светло­ коричневый или светло-желтый с коричневатым оттенком раствор.

Фармакотерапевтическая группа

Антитромботические средства; группа гепарина

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия

Надропарин кальция - это низкомолекулярный гепарин (НМГ), полученный путем деполимеризации из стандартного гепарина. Он представляет собой гликозаминогликан со средней молекулярной массой приблизительно 4300 дальтон.

Надропарин кальция проявляет высокую способность к связыванию с белком плазмы крови антитромбином III (АТ III). Это связывание приводит к ускоренному ингибированию фактора Ха, чем и обусловлен высокий антитромботический потенциал надропарина кальция.

Другие механизмы, обеспечивающие антитромботическое действие надропарина кальция, включают активацию ингибитора пути тканевого фактора (TFPI), активацию фибринолиза посредством прямого высвобождения активатора тканевого плазминогена из эндотелиальных клеток и модификацию реологических свойств крови (снижение вязкости крови и увеличение проницаемости мембран тромбоцитов и гранулоцитов).

Надропарин кальция характеризуется в 2,5-4 раза более высокой активностью в отношении ингибирования фактора Ха по сравнению с активностью в отношении ингибирования фактора IIа. Он обладает как немедленной, так и продленной антитромботической активностью.

По сравнению с нефракционированным гепарином (НФГ) надропарин кальция обладает меньшим влиянием на функции тромбоцитов и их способность к агрегации и мало выраженным влиянием на первичный гемостаз.

Применение надропарина кальция в профилактических дозах не приводило к достоверному изменению активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ). При использовании в лечебных дозах на максимальном пике активности показатели АЧТВ могут быть увеличены в 1,4 раза по сравнению с контрольным значением. Это удлинение отражает остаточную антитромботическую активность надропарина кальция.

Фармакокинетика

Фармакокинетические свойства надропарина кальция определяются на основе биологической активности, т.е. измерения анти-Ха-факторной активности.

Абсорбция. После подкожного введения максимальная анти-Ха активность (Cmax) достигается приблизительно через 3-5 ч (Тmах)-

Биодоступность практически полная (около 98 %).После внутривенного введения максимальная анти-Ха активность достигается менее чем через 10 минут, и период полувыведения составляет около 2 ч.

Выведение Период полувыведения после подкожного введения составляет около 3,5 ч. Однако анти­ Ха активность сохраняется в течение минимум 18 часов после введения надропарина кальция в дозе 1900 анти-Ха МЕ.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Как правило, функция почек снижается с возрастом, поэтому элиминация надропарина кальция может замедляться (см. ниже раздел «Фармакокинетика: Пациенты с почечной недостаточностью»). При незначительном снижении функции почек режим использования профилактических доз надропарина кальция значительно не меняется. Перед началом терапии НМГ у пациентов старше 75 лет следует систематически оценивать функцию почек по формуле Кокрофта-Голта (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особые указания»).

Пациенты с почечной недостаточностью

В клиническом исследовании, посвященном изучению фармакокинетики надропарина кальция при внутривенном введении, у пациентов с различной степенью почечной недостаточности была установлена корреляция между клиренсом надропарина кальция и клиренсом креатинина (КК). У пациентов с умеренной почечной недостаточностью (КК 36- 43 мл/мин) AUC и период полувыведения были увеличены на 52 % и 39 % соответственно по сравнению со здоровыми добровольцами. У этих пациентов плазменный клиренс надропарина кальция был снижен до 63 % от нормальных значений. В исследовании наблюдалась значительная вариабельность показателей между пациентами. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (КК 10-20 мл/мин) AUC и период полувыведения были повышены до 95 % и 112 % соответственно по сравнению со здоровыми добровольцами. Плазменный клиренс надропарина кальция у пациентов с тяжелой, почечной недостаточностью был снижен до 50 % от наблюдаемого у пациентов с нормальной функцией почек.

Гемодиализ

У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (КК 3-6 мл/мин), находящихся на гемодиализе, AUC и период полувыведения были увеличены на 62 % и 65 % соответственно по сравнению со здоровыми добровольцами. Плазменный клиренс надропарина кальция у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, находящихся на гемодиализе, был снижен до 67 % от нормальных значений (см. разделы «Способ и применения и дозы», «Особые указания»).

В случае передозировки попадание надропарина кальция в системный кровоток у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности может привести к повышению анти-Ха-факторной активности.

Показания к применению

•       Профилактика тромбоэмболических осложнений:

при общехирургических и ортопедических вмешательствах;

у пациентов с высоким риском тромбообразования (при острой дыхательной недостаточности и/или респираторной инфекции, и/или сердечной недостаточности), находящихся на постельном режиме в связи с острой терапевтической патологией или госпитализированных в отделения реанимации или интенсивной терапии.

•     Лечение тромбоэмболии легочной артерии средней/тяжелой степени тяжести или проксимального тромбоза глубоких вен нижних конечностей.

•     Профилактика свертывания крови во время гемодиализа.

•     Лечение нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без зубца Q.

Противопоказания

Применение надропарина кальция противопоказано в следующих случаях:

•     Гиперчувствительность к надропарину кальция или любому из вспомогательных веществ

•     Наличие в анамнезе тяжелой гепарин-индуцированной тромбоцитопении (ГИТ) II типа, вызванной применением НФГ или НМГ, или любой тромбоцитопении, вызванной применением надропарина кальция. (см. раздел «Особые указания»)

•     Признаки кровотечения или повышенный риск кровотечения, связанный с нарушением гемостаза, за исключением синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС), не вызванного гепарином (см. раздел «Особые указания»)

•     Органические поражения органов со склонностью к кровоточивости (например, острая язва желудка или двенадцатиперстной кишки)

•     Геморрагический инсульт

•     Во время терапии НМГ нельзя проводить эпидуральную или спинальную анестезию

•     Острый инфекционный эндокардит (помимо других видов эмбологенной кардиомиопатии)

•     Тяжелая почечная недостаточность КК менее 30 мл/мин по формуле Кокрофта - Голта) у пациентов, получающих препарат ФРАКСИПАРИН в терапевтических дозах с целью лечения тромбозов глубоких вен, тромбоэмболических явлений, нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без зубца Q, кроме применения по показаниям в ходе гемодиализа.

В терапевтических дозах надропарин кальция ОБЫЧНО НЕ РЕКОМЕНДУЕТСЯ применять в следующих случаях:

•     обширный ишемический инсульт в острой фазе с нарушением и без нарушения сознания. Если инсульт носит эмболическую природу, возобновление терапии НМГ допустимо через 72 часа. Тем не менее эффективность терапевтического применения НМГ для лечения ишемического инсульта любой этиологии, продолжительности и тяжести на сегодняшний день не подтверждена;

•     применение надропарина кальция обычно не рекомендуется при почечной недостаточности легкой или умеренной степени. Однако если врач- считает необходимым применение в отдельном случае, необходимо обратить внимание на следующее:

o    доза препарата должна быть снижена на 25-33 % с учетом отдельных факторов риска развития кровотечений и тромбоэмболических явлений у пациентов с почечной недостаточностью умеренной степени (КК ≥30 мл/мин и < 50 мл/мин), (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особые указания» и «Фармакокинетика»);

o    при наличии почечной недостаточности легкой степени (КК выше или равен 50 мл/мин) снижение дозы препарата не требуется (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Терапевтическое применение надропарина кальция ОБЫЧНО НЕ РЕКОМЕНДУЕТСЯ вне зависимости от возраста пациентов в комбинации с некоторыми лекарственными средствами (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

В профилактических дозах надропарин кальция ОБЫЧНО НЕ РЕКОМЕНДУЕТСЯ применять в следующих случаях:

•     при почечной недостаточности тяжелой степени (КК <30 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта). Тем не менее, если применение препарата в этой ситуации считается необходимым и лечащий врач считает необходимым снижение его дозы с учетом отдельных факторов риска раз вития кровотечений и тромбоэмболических явлений, доза препарата должна быть снижена на 25-33 % (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особые указания» и «Фармакокинетика»);

•     в первые 24 часа после внутримозгового кровоизлияния.

Профилактическое применение препарата ОБЫЧНО НЕ РЕКОМЕНДУЕТСЯ пациентам старше 65 лет в комбинации со следующими препаратами (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»):

•     ацетилсалициловая кислота, используемая в качестве болеутоляющего, жаропонижающего и противовоспалительного средства,

•     нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) системного действия,

•     декстран 40 (применяемый парентерально).

С осторожностью

Печеночная недостаточность. Почечная недостаточность. Тяжелая артериальная гипертензия.

Пептические язвы в анамнезе или другие заболевания с повышенным риском кровотечения.

Хориоретинальные сосудистые заболевания.

Послеоперационный период после операций на головном и спинном мозге или на глазах.

При превышении рекомендованной продолжительности лечения (10 дней). Несоблюдение рекомендованных условий лечения (в особенности продолжительности и установленных доз на основе массы тела для курсового применения).

В комбинации с препаратами, усиливающими риск кровотечения, такими, как ацетилсалициловая кислота и другие салицилаты, НПВП, антиагрегантные средства.

Пожилой возраст (см. раздел «Особые указания»).

Пациенты с массой тела менее 40 кг (см. раздел «Особые указания»). При гиперкалиемии.

Проведение спинальной или эпидуральной анестезии (риск развития гематомы), спинномозговой пункции (в т. ч. недавно перенесенной) (см. раздел «Особые указания»).

При длительном применении высоких доз НМГ нельзя исключать риск развития остеопороза, особенно у пациентов с повышенным риском развития остеопороза.'

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Беременность

Опыты на животных не показали тератогенного или фетотоксического эффектов надропарина кальция.

Применение в I триместре беременности

Имеющихся клинических данных недостаточно для оценки возможного тератогенного и фетотоксического эффектов надропарина кальция при применении в профилактических дозах в I триместре беременности и в терапевтических дозах в течение всей беременности. В связи с этим в целях предосторожности рекомендуется воздержаться от терапевтического применения препарата ФРАКСИПАРИН во время беременности и профилактического применения препарата в I триместре беременности.

Профилактическое применение во II и III триместрах беременности

При применении надропарина кальция в течение II и III триместра беременности· у ограниченного числа пациенток не было выявлено признаков тератогенного или фетотоксического воздействия препарата. Тем не менее, для оценки последствий воздействия препарата в эти периоды беременности необходимо провести дополнительные исследования. В связи с этим применять препарат ФРАКСИПАРИН в профилактических дозах во II и III триместрах беременности следует только в случае необходимости.

Если во время родов планируется использование эпидуральной анестезии, рекомендуется приостановить введение профилактических доз гепарина не менее чем за 12 ч до проведения анестезии.

Период грудного вскармливания

В настоящее время имеются ограниченные данные по выделению надропарина кальция в грудное молоко, хотя всасывание надропарина кальция у новорожденных маловероятно. В связи с этим применение надропарина кальция в период грудного вскармливания не противопоказано.

Фертильность

Данные клинических исследований о влиянии надропарина кальция на фертильность отсутствуют.

Способ применения и дозы

Способ применения

Надропарин кальция следует вводить подкожно или внутривенно болюсно.

Лечение нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без зубца Q: первое введение - внутривенно.

Гемодиализ: введение в артериальную линию экстракорионального контура гемодиализа. Не вводить внутримышечно.

Дозы

Профилактика тромбоэмболических осложнений

При общехирургических вмешательствах

Рекомендованная доза препарата ФРАКСИПАРИН составляет 0,3 мл (2850 анти-Ха МЕ) подкожно за 2-4 часа до операции. Затем препарат ФРАКСИПАРИН вводят 1 раз в день в течение всего периода риска тромбообразования (но не менее 7 дней) и до перевода пациента на амбулаторный режим.

При ортопедических вмешательствах

Препарат ФРАКСИПАРИН назначают подкожно из расчета 38 анти-Ха МЕ/кг веса, дозировка зависит от массы тела пациента (указана в Таблице 1 ниже) и может быть увеличена до 50 % на 4-й послеоперационный день. Начальная доза назначается за 12 часов до операции, 2-я доза - через 12 часов после завершения операции. Далее препарат ФРАКСИПАРИН продолжают применять 1 раз в сутки в течение всего периода риска тромбообразования до перевода пациента на амбулаторный режим. Минимальный срок терапии составляет 10 дней.

Таблица 1. Дозирование препарата ФРАКСИПАРИН при профилактике тромбоэмболических осложнений при ортопедических вмешательства

Другие ситуации:

Если есть подозрение что риск тромбоэмболических осложнений, связанный с видом операции (например, онкологической) и/или состоянием пациента (например, тромбоэмболия в анамнезе) увеличился, применение надропарина кальция в дозе 2850 МЕ анти-Ха (0,3 мл) будет достаточным.

У пациентов с высоким риском тромбообразования (при острой дыхательной недостаточности и/или респираторной инфекции, и/или сердечной недостаточности), находящихся на постельном режиме в связи с острой терапевтической патологией или госпитализированных в отделения реанимации или интенсивной терапии.

Препарат ФРАКСИПАРИН назначают подкожно 1 раз в сутки. Доза зависит от массы тела пациента и указана в Таблице 2 ниже. Препарат ФРАКСИПАРИН применяют в течение всего периода риска тромбообразования.

Таблица 2. Дозирование препарата ФРАКСИПАРИН при профилактике тромбоэмболических осложнений у пациентов с высоким риском тромбообразования

Для пожилых пациентов целесообразно снижение дозы до 0,3 мл (2 850 анти-Ха МЕ).

Лечение тромбоэмболии легочной артерии средней/тяжелой степени тяжести или проксимального тромбоза глубоких вен нижних конечностей

Любое подозрение на тромбоз глубоких вен должно быть быстро подтверждено соответствующими обследованиями.

При лечении тромбоэмболии терапия препаратом ФРАКСИПАРИН должна продолжаться до тех пор, пока не будут достигнуты целевые показатели Международного Нормализованного Отношения.

Препарат ФРАКСИПАРИН назначают подкожно 2 раза в день (каждые 12 часов) в течение 10 дней. Доза зависит от массы тела пациента и указана в Таблице 3 ниже (из расчета 86 анти-Ха МЕ/кг массы тела). Дозировка НМГ у пациентов с массой тела более 100 кг или менее 40 кг не оценивалась. Эффективность НМГ может быть снижена у пациентов с массой тела более 100 кг, а риск геморрагических осложнений может быть повышен у пациентов с массой тела менее 40 кг. В этих случаях требуется специальный клинический мониторинг. Для информации дозу следует скорректировать в соответствии с массой тела пациента в соответствии с приведенной ниже таблицей 3, которая основана на целевой дозе 0,1 мл/10 кг (или из расчета 86 анти-Ха МЕ/кг массы тела) каждые 12 часов.

Таблица 3. Дозирование препарата ФРАКСИПАРИН при лечении тромбоэмболии легочной артерии средней/тяжелой степени тяжести или проксимального тромбоза глубоких вен нижних конечностей

Профилактика свертывания крови в системе экстракорпорального кровообращения при гемодиализе

Препарат ФРАКСИПАРИН вводится однократно в артериальную линию петли диализа в начале каждого сеанса. Для пациентов, не имеющих повышенного риска развития кровотечения, рекомендованы начальные дозы, достаточные для проведения 4-часового сеанса диализа в зависимости от массы тела (см. Таблицу 4). Доза препарата ФРАКСИПАРИН должна быть установлена для каждого пациента индивидуально с учетом технических условий проведения диализа.

Таблица 4. Начальные дозы препарата ФРАКСИПАРИН при профилактике свертывания крови в системе экстракорпорального кровообращения при гемодиализе

У пациентов с повышенным риском кровотечения рекомендовано применять половинную дозу препарата для проведения диализа.

В случае, если сеанс диализа продолжается дольше 4 часов, препарат ФРАКСИПАРИН может быть введен дополнительно в меньших дозах. При проведении последующих сеансов диализа доза должна подбираться индивидуально в зависимости от наблюдаемых эффектов.

Следует наблюдать за пациентом в течение процедуры диализа в связи с возможным возникновением кровотечений или признаков тромбообразования в системе для диализа. Лечение нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без зубца Q

Препарат ФРАКСИПАРИН назначают подкожно 2 раза в день (каждые 12 часов). Продолжительность лечения обычно составляет 6 дней.

Начальная доза применяется как однократная внутривенная болюсная инъекция, последующие дозы вводятся подкожно. Дозы зависит от массы тела пациента и указаны в таблице 5 ниже из расчета 86 анти-Ха МЕ/кг массы тела.

Таблица   5. Дозирование препарата ФРАКСИПАРИН при лечении нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без зубца Q

В случае использования тромболитической терапии рекомендуется прервать терапию надропарином кальция.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Профилактика тромбоэмболuческих осложнений при общехuрургuческuх вмешательствах, профилактика свертывания крови во время гемодиализа и лечение нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без зубца Q

У пациентов пожилого возраста корректировка доз не требуется, за исключением пациентов с почечной недостаточностью, а также при длительном лечении свыше 10 дней. До начала лечения препаратом ФРАКСИПАРИН рекомендуется провести оценку функции почек (см. раздел «Почечная недостаточность» ниже и раздел «Фармакокинетика»).

Профилактика тромбоэмболuческuх осложнений у пациентов с высоким риском тромбообразования (при острой дыхательной недостаточности и/или респираторной инфекции, и/или сердечной недостаточности), находящихся на постельном режиме или госпитализированных в отделения реанимации или интенсивной терапии

У пациентов пожилого возраста может потребоваться снижение дозы до 0,3 мл (2850 анти-Ха МЕ).

Почечная недостаточность Профилактика тромбоэмболий

У пациентов с легкой степенью почечной недостаточности (КК ≥50 мл/мин) снижение дозы не требуется.

У пациентов с умеренной и тяжелой почечной недостаточностью наблюдается снижение экскреции надропарина кальция, что приводит к повышенному риску возникновения тромбоэмболии и кровотечений.

Если, учитывая индивидуальные факторы риска развития кровотечений и тромбоэмболии у пациентов с умеренной почечной недостаточностью (КК ≥30 мл/мин и менее 50 мл/мин), лечащий врач принимает решение о снижении дозы, доза должна быть снижена на 25-33 % (см. разделы «Особые указания» и «Фармакокинетика»).

Доза препарата ФРАКСИПАРИН должна быть снижена на 25-33 % у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (КК менее 30 мл/мин) (см. разделы «Особые указания» и «Фармакокинетика»).

Лечение тромбоэмболий, нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без зубца Q

У пациентов с легкой почечной недостаточностью (КК ≥50 мл/мин) снижение дозы не требуется.

У пациентов с умеренной и тяжелой почечной недостаточностью наблюдается снижение экскреции надропарина кальция, что приводит к повышенному риску развития тромбоэмболии и кровотечений.

Если, учитывая индивидуальные факторы риска кровотечений и тромбоэмболии у пациентов с умеренной почечной недостаточностью (КК ≥30 мл/мин и менее 50 мл/мин), лечащий врач принимает решение о снижении дозы, доза должна быть снижена на 25-33 % (см. разделы «Особые указания» и «Фармакокинетика»).

Препарат ФРАКСИПАРИН противопоказан пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (см. раздел «Противопоказания»).

Пациенты с печеночной недостаточностью

Не проводилось специальных исследований для данной группы пациентов. Общие указания

Особое внимание следует уделять конкретным инструкциям по применению для каждого лекарственного препарата, относящегося к классу НМГ, т. к. для них могут быть использованы различные единицы дозирования (МЕ или мг). Именно поэтому при длительном лечении недопустимо чередование надропарина кальция с другими НМГ. Необходимо обращать внимание на то, какой именно препарат используется - ФРАКСИПАРИН или Фраксипарин форте, т. к. это также влияет на режим дозирования. Градуированные шприцы предназначены для подбора дозы в зависимости от массы тела пациента.

Препарат ФРАКСИПАРИН не предназначен для внутримышечного введения.

При лечении препаратом ФРАКСИПАРИН должен проводиться регулярный клинический мониторинг измерения количества тромбоцитов для своевременного предупреждения развития ГИТ, особенно у пациентов с серьезной коморбидностью (см. раздел «Особые указания»).

Необходимо следовать рекомендациям относительно времени дозирования препарата ФРАКСИПАРИН, если пациенту проводится спинальная/эпидуральная анестезия или люмбальная пункция (см. раздел «Особые указания»).

Побочное действие

Частота нежелательных реакций классифицируется следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10 000 до< 1/1 000), очень редко (< 1/10 000), частота неизвестна (нельзя оценить на основании имеющихся данных).

1.    Геморрагические проявления чаще всего выявлялись у пациентов с другими факторами риска (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»): старшего возраста, с почечной недостаточностью и низкой массой тела.

2.    Тромбоцитопения первого типа, наиболее распространенная, имеет обычно среднюю степень выраженности (> 100 000/ мм³) , наступает рано (до 5-го дня терапии) и не требует остановки терапии. Случаи тромбоцитопении второго типа (ГИТ) встречаются редко, иногда они сопровождаются осложнениями в виде тромбозов артерий или вен. Ее распространенность на данный момент широко не изучена.

3.    В некоторых случаях происходит образование твердых узелков, не связанных с инкапсулированием гепарина. Эти узелки обычно исчезают через несколько дней после появления.

4.    Кальциноз чаще встречается у пациентов с нарушением фосфорно-кальциевого обмена, например, у пациентов с хронической почечной недостаточностью.

5.    Этим реакциям может предшествовать развитие пурпуры или инфильтрированных и болезненных эритематозных бляшек. Следует немедленно прекратить терапию.

6.    Реже наблюдаются реакции гиперчувствительности IV типа или аллергические реакции замедленного типа, проявляющиеся в виде контактной экземы.

7.    Воздействие на опорно-двигательную систему и организм в целом: нельзя исключать риск развития остеопороза при проведении длительной терапии, как и в случае применения НФГ.

Передозировка

Симптомы

Основным клиническим признаком передозировки при подкожном или внутривенном введении является кровотечение. Необходимо следить за числом тромбоцитов и другими параметрами свертывающей системы крови. Незначительные кровотечения не требуют специальной терапии: обычно достаточно бывает снизить или ввести позже последующую дозу препарата ФРАКСИПАРИН.

Лечение

Рассматривать назначение протамина сульфата необходимо только в тяжелых случаях передозировки. Протамина сульфат оказывает выраженное нейтрализующее действие по отношению к антикоагулянтным эффектам гепарина, однако некоторая анти-Ха активность надропарина кальция сохраняется.

0,6 мл протамина сульфата нейтрализует около 950 анти-Ха МЕ надропарина кальция. Доза протамина сульфата рассчитывается с учетом времени, прошедшего после введения гепарина, с возможным снижением дозы антидота. Полная нейтрализация анти-Ха активности невозможна; из-за особенностей кинетики всасывания НМГ нейтрализация будет носить временный характер. Возможно, потребуется разделить общую расчетную дозу вводимого протамина на несколько инъекций (от двух до четырех) в течение суток.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Применение некоторых препаратов и классов препаратов увеличивает риск развития гиперкалиемии. К таким препаратам относятся: соли калия, калийсберегающие диуретики, ингибиторы АПФ, блокаторы рецепторов к ангиотензину II, НПВП, гепарины (низкомолекулярные или нефракционированные), циклоспорин, такролимус, триметоприм.

Развитие гиперкалиемии может зависеть от ряда факторов риска.

При комбинации· перечисленных выше препаратов риск. развития гиперкалиемии повышается.

Нерекомендуемые комбинации

Применение надропарина кальция в лечебных дозах не рекомендуется пациентам моложе 65 лет, а пациентам старше 65 лет не рекомендуется при любом характере назначения НМГ, если пациенты принимают другие препараты, которые могут увеличить риск кровотечения:

- ацетилсалициловая кислота в дозах, применяемых для обезболивания, и другие салицилаты;

- НПВП и глюкокортикостероиды для системного применения;

- антиагреганты (абциксимаб, ацетилсалициловая кислота в дозах, применяемых по кардиологическим и неврологическим показаниям, берапрост, клопидогрел, эптифибатид, илопрост, тиклопидин, тирофибан).

Совместное применение надропарина кальция с данными препаратами повышает риск развития кровотечений.

Пациентам, получающим надропарин кальция, для обезболивания и снижения температуры следует применять препараты, не содержащие салицилатов (например, парацетамол).

В ходе клинических исследований при лечении нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без зубца Q надропарин кальция применяли в сочетании с ацетилсалициловой кислотой в дозах, не превышающих 325 мг/сут (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особые указания»).

При необходимости совместного применения надропарина кальция с НПВП следует обеспечить тщательный клинический мониторинг состояния пациента.

Совместное применение надропарина кальция с декстраном 40 (для парентерального применения) повышает риск развития кровотечений, поскольку декстран 40 угнетает функции тромбоцитов.

Комбинации, которые следует применять с осторожностью

Следует с осторожностью назначать надропарин кальция пациентам, принимающим пероральные антикоагулянты, так как такое сочетание приводит к взаимному усилению антикоагулянтного эффекта.

При переходе с надропарина кальция на пероральные антикоагулянты следует обеспечить тщательное клиническое наблюдение и продолжать применение надропарина кальция до стабилизации целевых значений международного нормализованного отношения (МНО).

Комбинации, которые следует принимать во внимание

Совместное применение надропарина кальция с препаратами, влияющими на гемостаз на различных уровнях, повышает риск кровотечений. Таким образом, следует обращать внимание на совместное применение НМГ в профилактических дозах с антикоагулянтами для перорального применения, антиагрегантами (абциксимаб, НПВП, ацетилсалициловая кислота вне зависимости от дозировки, клопидогрел, эптифибатид, илопрост, тиклопидин, тирофибан) и тромболитиками, и проводить мониторинг клинического состояния и лабораторных показателей.

Особые указания

Перекрестная реактивность

О существовании перекрестной реактивности между препаратами гепарина и НМГ хорошо известно. У пациентов, у которых развилась перекрестная реактивность на препараты НФГ и НМГ, наблюдались аллергические реакции замедленного типа.

Перед назначением терапии НМГ необходимо внимательно изучить анамнез пациента на предмет наличия аллергических реакций на НФГ.

Хотя концентрация действующего вещества различных препаратов низкомолекулярного· гепарина выражена в международных единицах анти-Ха-факторной активности, их действие не ограничивается анти-Ха-факторной активностью. Применение схемы дозирования одного НМГ к другому НМГ или к иному синтетическому полисахариду может быть опасным, поскольку каждая схема дозирования проходит проверку в специальных клинических исследованиях. Таким образом, следует проявлять предельную осторожность и соблюдать инструкцию по применению, разработанную для конкретного препарата.

Риск развития геморрагических осложнений

В ходе применения препарата следует строго соблюдать предложенную схему лечения (режим дозирования и продолжительность лечения). При несоблюдении схемы лечения возможно развитие геморрагического инсульта, особенно у пациентов из группы риска (пациентов пожилого возраста и пациентов с почечной недостаточностью).

Тяжелый геморрагический инсульт обычно наблюдается:

•          у пациентов пожилого возраста, преимущественно в результате возрастного ухудшения функции почек;

•          у пациентов с почечной недостаточностью;

•          у пациентов весом менее 40 кг;

•          в случае продолжительного лечения, превышающего рекомендованный срок в 10 дней;

•          в случае несоблюдения рекомендованных терапевтических методов (касающихся, в частности, определения продолжительности лечения и подбора дозы препарата по весу пациента);

•          в случае приема препаратов, увеличивающих риск развития геморрагических осложнений (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

При назначении препарата пациентам пожилого возраста и/или с почечной недостаточностью, а также при продолжительности лечения свыше 10 дней следует обязательно наблюдать за состоянием пациентов.

Для контроля накопления препарата в организме в некоторых случаях целесообразным представляется измерение анти-Ха-факторной активности.

ГИТ

Поскольку при применении гепаринов существует возможность развития ГИТ, в течение всего курса лечения необходимо контролировать количество тромбоцитов.

Сообщалось о редких случаях ГИТ, в том числе тяжелой, которые могли быть связаны с артериальным или венозным тромбозами. Возможность развития ГИТ важно учитывать в следующих случаях:

- при тромбоцитопении;

- при значительном уменьшении количества тромбоцитов (на 30-50 % по сравнению с нормальными показателями) и/или содержание тромбоцитов <150 000/мм³ (или 150 гига/л);

- при отрицательной динамике течения тромбоза в ходе лечения;

- при развитии тромбоза на фоне лечения (флебита, эмболии легочной артерии, острой ишемии нижних конечностей, инфаркта миокарда или ишемического инсульта);

- при ДВС-синдроме.

Все эти состояния могут указывать на развитие ГИТ. В этих случаях необходимо немедленно организовать постоянный мониторинг количества тромбоцитов для уточнения диагноза. Применение надропарина кальция при этом следует прекратить.

Следует проявлять осторожность при назначении надропарина кальция в следующих ситуациях, связанных с повышенным риском кровотечения:

- печеночная недостаточность;

- тяжелая артериальная гипертензия;

- язвенная болезнь или другие органические поражения в анамнезе с риском кровотечения;

- хориоретинальные сосудистые заболевания;

- послеоперационный период после операции на головном мозге или глазах;

- гиперкалиемия;

- проведение люмбальной пункции необходимо рассматривать с учетом риска интрадурального кровотечения. По возможности процедуру следует отложить.

Гепарины могут подавлять секрецию альдостерона, что может привести к гиперкалиемии, особенно у пациентов с повышенным калием в крови или у пациентов с риском повышения содержания калия в крови, например, у пациентов с сахарным диабетом, хронической почечной недостаточностью, метаболическим ацидозом или у пациентов, принимающих препараты, которые могут вызывать гиперкалиемию (например, ингибиторы ангиотензинпревращающего действия, НПВП). Риск гиперкалиемии повышается при длительной терапии, но обычно обратим при отмене. У пациентов, находящихся в группе риска, следует контролировать уровень калия в крови.

Лабораторный мониторинг

Контроль количества тромбоцитов у пациентов, получающих НМГ и имеющих факторы риска ГИТ (или ГИТ типа II)

Для своевременного обнаружения ГИТ в ходе лечения оптимально проводить мониторинг состояния пациентов следующим образом:

•       После хирургического вмешательства или травмы (за последние 3 месяца): при лечении или профилактике необходим регулярный лабораторный мониторинг, так как заболеваемость ГИТ у таких пациентов составляет >0,1-1 %. Определение количества тромбоцитов необходимо проводить:

- до начала лечения НМГ или в первые 24 ч после начала лечения;

- 2 раза в неделю в течение первого месяца лечения (период максимального риска);

- 1 раз в неделю до окончания лечения в случае длительной терапии.

•        При отсутствии хирургического вмешательства или травмы за последние 3 месяца: при лечении или профилактике регулярный лабораторный мониторинг необходим в следующих случаях:

- при применении НФГ или НМГ за последние 6 месяцев - ввиду заболеваемости ГИТ, превышающей 0,1-1 %;

- при наличии серьезных сопутствующих заболеваний - ввиду потенциальной опасности развития ГИТ у таких пациентов.

В остальных случаях, ввиду низкой вероятности ГИТ (<0,1 %), процедура контроля количества тромбоцитов может быть упрощена:

•         необходимо оценивать количество тромбоцитов до начала или в первые 24 ч после начала терапии;

•         оценить количество тромбоцитов необходимо при появлении специфических клинических признаков ГИТ (артериальная или венозная тромбоэмболия, болезненное поражение кожи в месте инъекции, признаки аллергии и гиперчувствительности в ходе терапии). Следует информировать пациентов о возможности появления подобных клинических признаков и необходимости обращения к своему врачу в случае их появления;

•         следует рассмотреть возможность развития ГИТ при снижении содержания тромбоцитов до уровня <150000/мм³ (или 150 гига/л) или на 30-50 % от исходных значений;

•         не требуется снижать используемую дозу при легкой почечной недостаточности (КК ≥50 мл/мин) (см. раздел «Способ применения и дозы»).

ГИТ имеет преимущественно иммуноаллергический характер и обычно проявляется между 5 ми 21-м днем лечения гепаринами, с пиком на 10 день применения, но может возникать и раньше, если у пациента имелась ГИТ в анамнезе. Также сообщалось об отдельных случаях развития ГИТ после 21 дня лечения.

При наличии в анамнезе случаев ГИТ (вызванных как нефракционированным, так и- низкомолекулярным гепарином, за исключением ГИТ типа II, см. раздел «Противопоказания»), терапия надропарином кальция допускается лишь при необходимости. В этом случае терапию проводят под строго обязательным клиническим наблюдением с мониторингом количества тромбоцитов как минимум каждый день. При развитии тромбоцитопении терапию необходимо незамедлительно прекратить. Если тромбоцитопения развивается на фоне лечения гепаринами (обычными или низкомолекулярными), следует рассмотреть возможность назначения антикоагулянтов других групп. Если другие препараты недоступны, а лечение антикоагулянтами необходимо продолжить, то возможно применение другого НМГ. В этом случае следует ежедневно наблюдать за числом тромбоцитов в крови и лечение должно быть прекращено незамедлительно в случае тромбоцитопении после замены препарата (см. раздел «Противопоказания»). Контроль агрегации тромбоцитов, основанный на тестах in vitro, имеет ограниченное значение при диагностике ГИТ.

Любое значительное снижение количества тромбоцитов (на 30-50 % от исходного значения) требует срочного внимания еще до того, как уровень достигнет критического порогового значения. В случае снижения числа тромбоцитов необходимо:

1)    немедленно провести анализ крови с определением числа тромбоцитов;

2)    приостановить терапию гепарином, если подтверждено продолжающееся снижение количества тромбоцитов при отсутствии других очевидных причин;

3)    провести профилактику или лечение тромботических осложнений ГИТ.

Если необходимо дальнейшее лечение антикоагулянтами, следует заменить гепарин антикоагулянтом другого класса, данапароидом или лепирудином, которые назначаются в профилактической или терапевтической дозе в зависимости от ситуации.

В случае замены гепарина на антагонисты витамина К (АВК) последние следует назначать только после нормализации количества тромбоцитов, так как в противном случае существует риск усиления тромботического эффекта.

Замена гепарина АВК

•      Необходимо обеспечить тщательный клинический и лабораторный мониторинг (протромбиновое время по Квику и международное нормализованное отношение) для контроля за действием АВК.

•      Так как полное действие АВК проявляется по истечении некоторого периода времени, следует продолжать введение гепарина в эквивалентной дозе, пока это необходимо для достижения уровня МНО, допустимого при данном показании при двух последовательных контрольных измерениях.

Мониторинг анти-Ха-факторной активности

•         Большинство клинических исследований эффективности НМГ проводились с применением дозы препарата, подобранной по весу пациента, и без специального мониторинга, поэтому целесообразность проведения такого мониторинга для оценки эффективности терапии НМГ установлена не была. Тем не менее лабораторный мониторинг в виде определения анти-Ха-факторной активности может являться целесообразным для анализа рисков развития геморрагических осложнений, особенно в клинических ситуациях, часто связанных с риском передозировки.

•      Такие ситуации касаются размера вводимой дозы и в основном возникают при применении НМГ по терапевтическим показаниям в следующих случаях:

•      почечная недостаточность легкой степени или умеренная почечная недостаточность (КК по формуле Кокрофта - Голта в диапазоне 30-60 мл/мин): в отличие от НФГ, НМГ преимущественно выводится через почки, и почечная недостаточность может привести к относительной передозировке. Тяжелая почечная недостаточность служит противопоказанием к применению НМГ в терапевтических целях (см. раздел «Противопоказания»);

•       крайне малый или большой вес пациента (истощение или кахексия, ожирение);

•       кровоизлияние необъяснимой этиологии.

В свою очередь, проведение лабораторного мониторинга не рекомендуется при применении НМГ в профилактических дозах, равно как и при проведении гемодиализа, если при этом соблюдаются рекомендуемые терапевтические режимы (в частности, касающиеся продолжительности лечения).

В целях выявления возможного накопления препарата в организме после нескольких применений рекомендуется, в случае необходимости, взять образец крови пациента во время пика максимальной анти-Ха-факторной активности (в соответствии с доступными данными), а именно:

•         примерно через 4 часа после 3-го введения, если препарат вводится подкожно дважды в день;

•         примерно через 4 часа после 2-го введения, если препарат вводится подкожно раз в день.

Решение о проведении повторного анализа анти-Ха-факторной активности для определения содержания гепарина в крови, к примеру, каждые два или три дня, принимается_ в индивидуальном порядке на основании результатов предыдущих анализов, после чего выполняется коррекция дозы НМГ.

Различные препараты НМГ и схемы лечения по-разному влияют на анти-Ха-факторную активность.

К примеру, согласно имеющимся данным, средняя величина анти-Ха-факторной активности(± среднеквадратичное отклонение) к 4-му часу после введения надропарина кальция составила:

•          при дозе 83 МЕ/кг на инъекцию и проведении 2 инъекций в день - 1,01 ± 018 МЕ;

•          при дозе 166 МЕ/кг на инъекцию и проведении 1 инъекции в день - 1,34 ± 0,15 МЕ.

Эти средние значения были получены в ходе клинических исследований по определению анти-Ха-факторной активности хромогенным (амидолитическим) методом.

АЧТВ

Некоторые виды НМГ умеренно увеличивают АЧТВ. В отсутствие четкой клинической необходимости мониторинг лечения, основанный на данном анализе, не имеет смысла.

Спинальная/эпидуральная анестезия/спинномозговая пункция и сопутствующие лекарственные препараты

•          Как и в случае с другими антикоагулянтами, при применении НМГ во время проведения спинальной или эпидуральной анестезии были зафиксированы редкие случаи развития интрадуральных гематом, которые привели к длительному или постоянному параличу.

•         Риск возникновения спинальных/эпидуральных гематом после применения надропарина кальция, приводящих к неврологическим расстройствам, в том числе длительным или постоянным параличам, повышается у пациентов с установленными эпидуральными катетерами или сопутствующим применением других лекарств, которые могут повлиять на гемостаз, таких как НПВП, антиагрегантные средства или другие антикоагулянты. Риск также увеличивается при проведении травматичных или повторных эпидуральных или спинномозговых пункций.

Поэтому вопрос о комбинированном применении нейроаксиальной блокады и антикоагулянтов должен решаться индивидуально после оценки соотношения польза/риск в следующих ситуациях:

- у пациентов, которые уже получают антикоагулянты, должна быть обоснована необходимость спинальной или эпидуральной анестезии;

- у пациентов, которым планируется элективное хирургическое вмешательство с ·применением спинальной или эпидуральной анестезии, должна быть обоснована необходимость введения антикоагулянтов.

Если пациенту проводится люмбальная пункция или спинальная или эпидуральная анестезия, следует соблюдать интервал минимум 12 часов между введением препарата ФРАКСИПАРИН в профилактических дозах или 24 часа в терапевтических дозах и введением или удалением спинального/эпидурального катетера или иглы.

•         Для пациентов с почечной недостаточностью могут рассматриваться более длительные интервалы.

•         Почти во всех случаях профилактическое применение НМГ с проведением неврологического мониторинга может быть начато через 6-8 часов после проведения процедуры или извлечения катетера.

•         Введение надропарина кальция должно быть приостановлено до полного завершения хирургического вмешательства.

•         Необходимо тщательное наблюдение за пациентом с целью выявления признаков и симптомов неврологических нарушений, таких как боль в спине, сенсорные или двигательные нарушения (онемение или слабость нижних конечностей), проблемы с мочевым пузырем и/или кишечником. Пациентов следует проинструктировать о необходимости информирования врача при появлении неврологических симптомов.

В случае обнаружения неврологического поражения следует провести экстренное лечение.

•       При обнаружении нарушений в неврологическом статусе пациента требуется срочная соответствующая терапия, включая декомпрессию спинного мозга.

•       В случае выраженного или явного кровотечения, начавшегося во время введения катетера, перед началом или продолжением терапии гепарином следует тщательно оценить возможные риски и пользу применения препарата.

•       Особое внимание необходимо уделить взаимодействию с другими препаратами, влияющими на гемостаз (главным образом НПВП, ацетилсалициловой кислотой).

Салицилаты, НПВП и антиагрегантные средства

При профилактике или лечении венозных тромбоэмболий, а также при профилактике свертывания крови в системе экстракорпорального кровообращения при гемодиализе не рекомендуется совместное назначение препарата ФРАКСИПАРИН с такими препаратами, как ацетилсалициловая кислота, другие салицилаты, НПВП и антиагрегантные средства, т. к. это может ·увеличить риск развития кровотечений. Если ·таких комбинаций нельзя избежать, необходимо проводить тщательное клиническое и лабораторное наблюдение.

В клинических исследованиях у пациентов с нестабильной стенокардией и инфарктом миокарда без повышения зубца Q надропарин кальция применялся в комбинации с ацетилсалициловой кислотой в дозах, не превышающих 325 мг в сутки (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Некроз кожи

О кожных некрозах сообщалось очень редко. Этому предшествовали пурпура, инфильтрированные или болезненные эритематозные пятна с присутствием или отсутствием общих признаков. В таких случаях лечение должно быть немедленно прекращено.

Аллергия на латекс

Колпачок иглы предварительно заполненного шприца состоит из натуральной обезвоженной резины - производного латекса, что может явиться причиной аллергической реакции.

Особые группы пациентов

Пациенты с почечной недостаточностью

Так как надропарин кальция в основном выводится почками, это приводит к уменьшению экскреции надропарина кальция у пациентов с почечной недостаточностью (см. раздел «Фармакокинетика: Пациенты с почечной недостаточностью»). Поэтому у такой группы пациентов присутствует больший риск кровотечения и требуется большая осторожность при лечении. Решение об уменьшении или сохранении дозы для пациента с КК от 30 до 50 мл/мин принимается врачом, который должен оценить индивидуальный риск кровотечения для пациента по сравнению с риском развития тромбоэмболии (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Пациенты пожилого возраста

Перед назначением терапии НМГ необходимо обязательно исследовать функцию почек (см. раздел «Противопоказания»), особенно у пациентов старше 75 лет.

При подтвержденной тяжелой почечной недостаточности (КК ниже 30 мл/мин) назначение НМГ в терапевтических целях противопоказано.

Дети

Ввиду недостаточности данных применение НМГ у детей не рекомендуется.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами

Нет данных о влиянии препарата ФРАКСИПАРИН на способность управлять транспортными средствами и механизмами:

Форма выпуска

Раствор для подкожного введения, 9500 МЕ анти-Ха/мл.

По 0,3 мл, 0,4 мл, 0,6 мл, 0,8 мл или 1,0 мл препарата в однодозовый стеклянный шприц с защитным корпусом, наконечником с иглой из нержавеющей стали, закрытой колпачком. По 2 шприца упаковывают в прозрачный блистер из ПВХ/ПЭ пленки.

По 1 или 5 блистеров (по 2 или 10 шприцев) вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 30 °С. Не замораживать. Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

3 года. Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска

Отпускают по рецепту.