Фирелбин 10 мг/мл 5 мл №1 концентрат для приготовления раствора для инфузий

Состав

1 мл содержит:
действующее вещество: винорелбина тартрат 13,85 мг в пересчете на винорелбин 10,00 мг;
вспомогательное вещество: вода для инъекций до 1,00 мл.

Лекарственная форма

концентрат для приготовления раствора для инфузий.

Описание

Прозрачная бесцветная или слабо окрашенная жидкость.

Фармакотерапевтическая группа

Противоопухолевые средства; алкалоиды растительного происхождения и другие природные вещества; алкалоиды барвинка и их аналоги

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Винорелбин - противоопухолевое средство растительного происхождения из группы полусинтетических винкаалкалоидов, выделенный из растения рода Vinca (барвинок). Нарушает полимеризацию тубулина в процессе клеточного митоза. Блокирует митоз клеток на стадии метафазы G2-M, вызывая гибель клеток во время интерфазы или при последующем митозе. Действует преимущественно на митотические микротрубочки; при применении высоких доз оказывает влияние также на аксональные микротрубочки. Эффект спирализации тубулина, вызываемый винорелбином, выражен слабее, чем у винкристина. 

Фармакокинетика

Распределение. Объем распределения винорелбина высокий, составляет в среднем 21,2 л/кг (диапазон 7,5 - 39,7 л/кг), что свидетельствует об экстенсивном распределении винорелбина в тканях.

Связывание с белками плазмы незначительное (13,5%). Винорелбин в больших количествах связывается с клетками крови, особенно с тромбоцитами (около 78%). Наблюдается значительный захват винорелбина легочной тканью, где достигается концентрация в 300 раз выше, чем в плазме крови. Винорелбин не обнаруживается в тканях головного мозга.

Метаболизм. Винорелбин биотрансформируется в печени под действием изофермента СУР3А4 цитохрома Р450. Все метаболиты идентифицированы и являются неактивными, за исключением 4-O-деацетилвинорелбина, являющегося основным активным метаболитом в плазме крови. Сульфо- и глюкуроновые конъюгаты не выявлены.

Выведение. Средний период полувыведения винорелбина в конечной фазе элиминации составляет около 40 часов (27,7 - 43,6). Системный клиренс винорелбина высокий и приближается к скорости кровотока в печени, составляет в среднем 0,72 л/ч/кг (0,32 - 1,26 л/ч/кг). Винорелбин преимущественно выводится с желчью в неизмененном виде и в виде метаболитов. Почками выводится менее 20% введенной внутривенно дозы, в основном в виде исходного вещества.

Показания к применению

•          немелкоклеточный рак легкого;

•          распространенный рак молочной железы;

•          гормонорезистентный рак предстательной железы (в комбинации с лечением пероральными глюкокортикостероидами в малых дозах).

Противопоказания

•          гиперчувствительность к винорелбину или другим винкаалкалоидам, а также к любому из компонентов препарата;

•          исходное абсолютное число нейтрофилов <1 500 клеток/мкл крови;

•          исходное число тромбоцитов <100 000 клеток/мкл крови;

•          инфекционные заболевания в день начала терапии или перенесенные в течение последних 2-х недель;

•          совместное применение с вакциной против желтой лихорадки;

•          беременность и период грудного вскармливания;

•          детский возраст до 18 лет (безопасность и эффективность применения винорелбина у детей не изучены).

С осторожностью

Препарат следует применять с осторожностью в следующих случаях:

•          у пациентов с ишемической болезнью сердца в анамнезе, у пациентов с тяжелым общим состоянием, при печеночной недостаточности тяжелой степени;

•           при совместном применении с сильными ингибиторами или индукторами изофермента СУР3А4, антагонистами витамина К, макролидами, кобицистатом, ингибиторами протеазы, лапатинибом. Подробную информацию см. в разделе «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействия»;

•          у пациентов из японской популяции (в связи с более частыми случаями развития интерстициальных легочных нарушений у данной категории пациентов).

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Беременность

Данные по применению винорелбина у беременных женщин отсутствуют. В исследованиях на животных винорелбин продемонстрировал эмбриотоксическое и тератогенное действие. Данные доклинических исследований, а также фармакологическое действие лекарственного препарата позволяют предположить существование потенциального риска токсического действия на эмбрион и плод.

Препарат противопоказан во время беременности.

Грудное вскармливание

Неизвестно, выделяется ли винорелбин в грудное молоко. Невозможно исключить риск токсического действия винорелбина в период грудного вскармливания.

Грудное вскармливание должно быть прекращено до начала применения препарата. Препарат противопоказан в период грудного вскармливания.

Влияние на фертильность

Мужчины и женщины должны использовать надежные способы контрацепции в период применения препарата, а также в течение трех месяцев после окончания химиотерапии.

Пациентам, планирующим рождение детей после завершения лечения, рекомендуется генетическая консультация.

Возможна необратимая потеря фертильности в результате лечения винорелбином. Пациентам должна быть дана рекомендация по консервации спермы до начала курса лечения препаратом.

Способ применения и дозы

Вводить строго внутривенно.

Интратекальное введение может привести к летальному исходу, категорически запрещено! Необходимо предварительное разведение концентрата! Концентрат разводят в 20-50 мл 0,9% раствора натрия хлорида для инъекций или в 5% растворе декстрозы для инъекций. Приготовленный раствор вводят в виде 6 - 10 минутной инфузии.

Сразу же после завершения инфузии следует ввести не менее 250 мл 0,9% раствора натрия хлорида для промывания вены.

Частоту введения препарата и продолжительность лечения определяет врач. Дозу определяет врач, исходя из результатов гематологического анализа.

Режим монотерапии

Стандартная доза препарата составляет 25-30 мг/м² один раз в неделю.

Режим комбинированной химиотерапии

Стандартная доза препарата составляет 25-30 мг/м², но частота введения уменьшается - в дни 1 и 5 каждые 3 недели или в дни 1 и 8 каждые 3 недели - в зависимости от протокола противоопухолевой терапии.

Коррекции режима дозирования при гематологической токсичности

При снижении абсолютного числа нейтрофилов менее 1500 клеток/мкл крови и/или тромбоцитопении <100 000 клеток/мкл крови очередное введение препарата откладывают до восстановления их исходного количества.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста (старше 70 лет)

Клинический опыт применения винорелбина у пациентов пожилого возраста не выявил значимых отличий в отношении развития ответа на терапию, однако нельзя полностью исключить возможность повышенной чувствительности к токсическим свойствам винорелбина у некоторых пожилых пациентов.

Фармакокинетика винорелбина у пожилых пациентов не изменяется.

Применение у детей

Безопасность и эффективность применения винорелбина у детей не изучены.

Препарат противопоказан у детей.

Пациенты с нарушением функции печени

Фармакокинетика винорелбина не изменяется у пациентов с печеночной недостаточностью. Тем не менее, в качестве меры предосторожности рекомендуется снижение дозы до 20 мг/м² и тщательный контроль гематологических показателей у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени.

Пациенты с нарушением функции почек

Фармакокинетика винорелбина у пациентов с нарушением функции почек не изучалась. В связи с низкой почечной элиминацией винорелбина не требуется снижение дозы препарата при применении у пациентов данной группы.

Инструкции по введению раствора для инфузий

Подготовка препарата к введению должна проводиться в асептических условиях. Подготовка к введению и введение препарата должны осуществляться медицинским персоналом, обученным работе с химиотерапевтическими препаратами. Персоналу следует использовать защиту для глаз, одноразовые перчатки, маску и фартук.

Раствор для инфузий следует вводить строго внутривенно: до начала введения препарата необходимо убедиться, что игла или катетер точно установлены в вене.

При экстравазации следует прекратить вливание, промыть вену 0,9% раствором натрия хлорида, остаток дозы ввести в другую вену. В случае экстравазации для уменьшения риска флебита следует немедленно ввести внутривенно глюкокортикостероиды.

Хранение готового раствора для инфузий

С микробиологической точки зрения готовый раствор для инфузий следует использовать немедленно.

Если раствор не был введен немедленно, медицинский работник берет на себя ответственность за условия и продолжительность его хранения до введения. Длительность такого хранения не должна превышать 24 ч при температуре от 2 °С до 8 °С в защищенном от света месте (если приготовление раствора происходило в асептических условиях).

Неиспользованный раствор должен быть утилизирован согласно регламенту лечебно­-профилактического учреждения.

Побочное действие

Нежелательные реакции систематизированы по системно-органным классам и перечислены в соответствии со следующей градацией: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, но <1/10), нечасто (≥1/1 000, но <1/100), редко (≥1/10 000, но <1/1 000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Инфекции и инвазии: Часто: Бактериальные, вирусные и грибковые инфекции различных локализаций (респираторные, гастроинтестинальные, мочевыводящих путей), от умеренной до средней степени тяжести, обычно обратимые при соответствующем лечении. Нечасто: Тяжелый сепсис с органной недостаточностью; септицемия. Очень редко: Осложненная септицемия (в некоторых случаях - с летальным исходом). Частота неизвестна: Нейтропенический сепсис.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: Очень часто: Миелосупрессия, приводящая в основном к нейтропении (является обратимой, количество нейтрофилов восстанавливается в течение 5-7 дней, не кумулятивна); анемия. Часто: Тромбоцитопения. Часто неизвестна: Фебрильная нейтропения; панцитопения.

Нарушения со стороны иммунной системы: Часто неизвестна: Системные аллергические реакции (анафилаксия, анафилактический шок или реакции анафилактоидного типа.

Эндокринный нарушения: Частота неизвестна: Синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона.

Нарушения метаболизма и питания: Редко: Тяжелая гипонатриемия. Частота неизвестна: Анорексия.

Нарушения со стороны нервной системы: Очень часто: неврологические нарушения, включая снижение или потерю сухожильных рефлексов. Сообщалось о развитии слабости нижних конечностей при длительном проведении химиотерапии. Нечасто: Тяжелые парестезии с сенсорными и моторными симптомами, обычно обратимые. Частота неизвестна: синдром задней обратимой энцефалопатии.

Нарушения со стороны сердца: Редко: Ишемическая болезнь сердца (стенокардия, инфаркт миокарда, в некоторых случаях - с летальным исходом). Очень редко: Тахикардия, фибрилляция, нарушения сердечного ритма.

Нарушения со стороны сосудов: Нечасто: снижение артериального давления, повышение артериального давления, ощущение «приливов», похолодание конечностей. Редко: Снижение артериального давления тяжелой степени, коллапс.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: Нечасто: Одышка, бронхоспазм. Редко: Интерстициальная пневмония (в некоторых случаях - с летальным исходом). Частота неизвестна: Тромбоэмболия легочной артерии.

Желудочно-кишечные нарушения: Очень часто: Стоматит, тошнота, рвота, запор (в некоторых случаях приводит к паралитической кишечной непроходимости). Часто: Диарея (обычно умеренной или средней степени тяжести). Редко: паралитическая кишечная непроходимость (лечение может быть продолжено после восстановления нормальной моторики кишечника); панкреатит.

Нарушение со стороны печени и желчевыводящих путей: Очень часто: Транзиторное повышение активности печеночных трансаминаз без клинической симптоматики.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: Очень часто: Алопеция, обычно умеренной степени. Редко: Генерализованные кожные реакции. Частота неизвестна: Эритема на ладонях и стопах, гиперпигментация кожи по ходу вены.

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани: Часто: Артралгия, боль в височно-нижнечелюстном суставе, миалгия.

Общие нарушения и реакции в месте введения: Очень часто: Реакции в месте введения могут включать эритему, жгучую боль, изменение цвета вены и флебит в месте введения (степень 3- 4: 3,7% при монотерапии препаратом). Часто: Астения, слабость, лихорадка, боль различной локализации, включая боль в грудной клетке и в области опухоли. Редко: Некроз тканей в месте введения. Данный эффект может быть уменьшен при правильной установке внутривенной иглы или катетера, а также за счет болюсного введения препарата и обильного промывания вены после окончания инфузии

Передозировка

Симптомы

Основным токсическим эффектом вследствие передозировки является подавление функции костного мозга, иногда - в сочетании с инфекцией, лихорадкой, паралитической кишечной непроходимостью и нарушением функции печени.

Неотложная помощь

В случае передозировки необходима госпитализация и тщательный мониторинг функций жизненно важных органов. Должны быть предприняты соответствующие меры – переливание крови, введение антибиотиков, факторов роста. Рекомендуется мониторирование функции печени.

Антидот

Специфический антидот не известен.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами 

Взаимодействия, характерные для всех цитотоксических препаратов Совместное применение противопоказано:

С вакциной против желтой лихорадки: риск развития генерализованной вакцинальной болезни с летальным исходом.

Совместное применение не рекомендуется:

С живыми аттенуированными вакцинами: риск развития генерализованной вакцинальной болезни с летальным исходом. Данный риск увеличивается у пациентов с иммуносупрессией, вызванной основным заболеванием. Рекомендуется использовать инактивированные вакцины в случае их существования.

Фенитоин: риск обострения судорожного синдрома из-за уменьшения всасывания фенитоина в желудочно-кишечном тракте при совместном применении с цитотоксическим препаратом; риск увеличения цитотоксичности, или потеря эффективности цитотоксического препарата в результате ускорения его метаболизма в печени.

Совместное применение с осторожностью:

Антагонисты витамина К: риск кровотечений и тромбозов в случае опухолевых заболеваний. Кроме того, возможно взаимодействие между антикоагулянтами и противоопухолевыми средствами. В случае применения у пациента пероральных антикоагулянтов требуется более частый контроль МНО (международного нормализованного отношения).

Макролиды (кларитромицин, эритромицин, телитромицин): риск повышения токсичности

антимитотического агента вследствие уменьшения его печеночного метаболизма.

Тщательный клинический и лабораторный мниторинг. При возможности – применение альтернативных антибиотиков.

Кобицистат: увеличение нейротоксичности антимитотического агента вследствие снижения его печеночного метаболизма. Тщательный клинический мониторинг. При возможности - коррекция дозы антимитотического агента.

При совместном применении принять во внимание:

Иммуносупрессоры (циклоспорин, эверолимус, сиролимус, такролимус): выраженная иммуносупрессия с риском лимфопролиферативного синдрома.

Взаимодействия, характерные для винкаалкалоидов

Совместное применение не рекомендуется:

Итраконазол, позаконазол, кетоконазол: повышение нейротоксичности винкаалкалоидов в результате снижения их метаболизма в печени.

Совместное применение с осторожностью:

Ингибиторы протеазы: повышение токсичности антимитотического агента из-за снижения его метаболизма в печени. Необходим тщательный клинический мониторинг, при возможности - корректировка дозы антимитотического агента.

При совместном применении принять во внимание:

Митомицин С: повышение легочной токсичности митомицина и винкаалкалоидов. Индукторы и ингибиторы Р-гликопротеина: винкаалкалоиды являются субстратом для Р- гликопротеина, следует соблюдать осторожность при совместном применении винорелбина с препаратами, изменяющими функцию данного транспортного белка.

Взаимодействия, характерные для винорелбина

Совместное применение винорелбина с другими препаратами с известной миелотоксичностью может усиливать выраженность миелосупрессивных нежелательных реакций.

В метаболизме винорелбина участвует изофермент СУР3А4. Совместное применение с сильными ингибиторами данного изофермента (кетоконазол, итраконазол) может повышать концентрацию винорелбина в плазме крови; комбинация с сильными индукторами данного изофермента (рифампицин, фенитоин) может снижать концентрацию винорелбина в плазме крови.

Отсутствует взаимное влияние при совместном применении винорелбина с цисплатином в течение нескольких циклов лечения. Однако частота встречаемости гранулоцитопении, ассоциированной с приемом винорелбина в комбинации с цисплатином, была выше, чем при применении винорелбина в монотерапии.

В клиническом исследовании I фазы, изучавшем комбинацию винорелбина для в/в введения и лапатиниба, наблюдалось увеличение проявлений нейтропении степени 3/4. В данном исследовании рекомендованная доза винорелбина составляла 22,5 мг/м² в день 1 и день 8 каждые 3 недели в сочетании с 1000 мг лапатиниба ежедневно. Такая комбинация должна применяться с осторожностью.

Пищевые продукты не влияют па фармакокинетические свойства винорелбина.

Фармацевтическое взаимодействие

Не использовать щелочные растворы для разбавления концентрата (возможно выпадение осадка). Не смешивать готовый раствор для инфузий препарата Винорелбин с другими лекарственными препаратами для внутривенного введения.

Особые указания

Препарат предназначен исключительно для внутривенного введения. Интратекальное введение приводит к летальному исходу, категорически запрещено!

Применять только по назначению врача.

Поскольку ингибирование системы гемопоэза является основным фактором риска, связанным с применением винорелбина, необходим тщательный гематологический контроль в период применения препарата. Перед каждым очередным введением препарата следует определять число лейкоцитов, нейтрофилов, тромбоцитов, концентрацию гемоглобина.

Основной нежелательной реакцией, ограничивающей дозу, является нейтропения. Этот эффект не является кумулятивным, имеет надир в диапазоне от 7 до 14 дня после введения, показатели быстро восстанавливаются в течение 5-7 дней. Если количество нейтрофилов становится ниже 1500 клеток/мкл и/или количество тромбоцитов ниже 100 000 клеток/мкл, то введение препарата должно быть отложено до восстановления их количества.

В случае подозрения на сопутствующую инфекцию в день начала терапии следует обследовать пациента и оценить соотношение пользы и риска при принятии решения о введении препарата.

При появлении одышки, кашля или гипоксии невыясненной этиологии следует обследовать пациента для исключения легочной токсичности.

Попадание концентрата на кожу, слизистые оболочки или в глаза может привести к ожогу.

Если это произошло, пострадавшие участки следует немедленно и тщательно промыть 0,9% раствором натрия хлорида.

Препарат не следует применять одновременно с проведением рентгенотерапии, особенно захватывающей область печени.

Не рекомендуется совместное применение с живыми аттенуированными вакцинами, фенитоином, итраконазолом, позаконазолом, кетоконазолом.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами 

Специальных исследований по влиянию препарата на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами не проводилось. Тем не менее, пациентам не рекомендуется управлять транспортными средствами и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, если они испы1Ьшают побочные реакции, способные повлиять на выполнение этой деятельности.

Форма выпуска

Концентрат для приготовления раствора для инфузий, 1О мг/мл.

Первичная упаковка лекарственного препарата

По 1 мл, 3,5 мл или 5 мл препарата во флаконы бесцветного или светозащитного стекла, 1 гидролитического класса вместимостью 10 мл, герметично укупоренные резиновыми пробками и обжатые алюминиевыми колпачками типа «flip-off». На каждый флакон наклеивают этикетку из бумаги этикеточной или писчей, или из полимерных материалов, самоклеящуюся .

Вторичная упаковка лекарственного препарата

По 1, 5 или 10 флаконов с препаратом вместе с инструкцией по применению помещают в пачку (если флаконов больше одного - с перегородками) из картона для потребительской тары подгрупп хромовый или хром-эрзац или другого аналогичного качества. Пачки помещают в групповую упаковку.

По 50, 85 или 100 флаконов с препаратом и с равным количеством инструкций по применению помещают в коробку из картона (для стационаров). На коробку наклеивают этикетку из бумаги этикеточной или писчей, или из полимерных материалов, самоклеящуюся. Коробки помещают в групповую упаковку

Условия хранения

В защищенном от света месте при температуре от 2 до 8 °С. Не замораживать.

Хранить в недоступном для детей месте.

Условия отпуска

Отпускают по рецепту.

Срок годности

3 года.

Не применять по истечении срока годности.