Метформин: ниша применения, история и фармакологическая специфика
Метформин – бигуанид с гипогликемическим действием, снижающий как базальное, так и постпрандиальное содержание глюкозы в плазме крови. Все препараты метформина являются рецептурными.
Историческая справка и ниша применения
Истоки диметилбигуанида, ныне известного под названием «метформин», берут начало в 1922 г., когда это соединение было впервые описано в научной литературе. В 1929 г. немецкие ученые открыли сахароснижающее действие препарата у кроликов. Однако появление инсулина надолго затормозило работу над метформином. Только в 1957 г. французский врач Jean Sterne успешно доказал антидиабетические свойства метформина у людей – с этого момента ведется отсчет времени клинического использования лекарственного средства.
В конце 1980-х гг. популярность метформина заметно увеличилась ввиду возросшего интереса к проблеме инсулинорезистентности. А после публикации в 1998 г. результатов исследования UKPDS вокруг препарата и вовсе возник настоящий ажиотаж, ведь было показано, что он уменьшает частоту сердечно-сосудистых осложнений и снижает смертность у пациентов с СД 2 типа. В 2002 г. были найдены профилактирующие свойства метформина – его прием был связан с замедлением/предотвращением развития СД 2 у пациентов с НТГ (нарушенная толерантность к глюкозе) и НГН (нарушенная гликемия натощак). В этом же году метформин впервые был рекомендован в мировой практике в качестве средства первой линии у пациентов с СД 2 и ожирением, а также в составе комбинированной терапии у пациентов с СД 2 и нормальной массой тела. После этого события метформин больше не сходит с лидирующих позиций в различных гайдлайнах по СД 2. В настоящее время метформин является единственным представителем группы бигуанидов, применяемым в РФ.
Показания к метформину на данный момент
Основные:
- СД 2, особенно у пациентов с ожирением, при неэффективности диетотерапии и физических нагрузок: а) у взрослых в качестве монотерапии или в сочетании с другими пероральными гипогликемическими средствами, или с инсулином; б) у детей с 10 лет в качестве монотерапии или в сочетании с инсулином;
- профилактика СД 2 у пациентов с предиабетом с дополнительными факторами риска развития СД 2, у которых изменения образа жизни не позволили достичь адекватного гликемического контроля.
Экспериментальные:
- Нервная система: 1) Болезнь Хантингтона — увеличивает продолжительность жизни и задерживает начало когнитивных нарушений; 2) болезнь Альцгеймера — улучшает неблагоприятные нейроанатомические исходы; 3) аутоиммунный энцефаломиелит - противовоспалительное действие на ЦНС, влияет на макрофаги и Т-лимфоциты; 4) инсульт в сочетании с СД 2 — прямой антиоксидантный эффект, ассоциированный с улучшением выживаемости эндотелиальных клеток и ангиогенезом.
- Репродуктивная система: СПКЯ (синдром поликистозных яичников) — смягчает влияние избытка инсулина в яичнике, а также оказывает прямое действие на яичник.
- Сердечно-сосудистая система: 1) инфаркт миокарда — улучшает функционирование сердца и снижает выраженность его ремоделирования после ИМ; 2) легочная гипертензия — уменьшает выраженность гипертензии за счет снижения систолического давления в правом желудочке, уменьшения гипертрофии правого желудочка и ремоделирования легочных сосудов; 3) атеросклероз — уменьшает выраженность независимо от метаболизма холестерина.
- Щитовидная железа — у пациентов с предиабетом снижает уровень ТТГ, уменьшает размер небольших узлов ЩЖ и предотвращает увеличение ее объема. Также уменьшает уровень ТТГ в случае гипотиреоза у пациентов с СД 2.
- Онкологические заболевания — обладает онкопротективным действием, ингибируя трансформационные и пролиферативные процессы, лежащие в основе канцерогенеза.
- Антивозрастные эффекты — предположительно, может способствовать увеличению продолжительности жизни, запуская процесс адаптивных реакций митохондрий в ответ на стресс — митогормезис.
- COVID-19 — помогает уменьшить риск долгого ковида на 42% при легкой/средней тяжести у пациентов с ожирением или повышенной массой тела.
Фармакокинетика
После приема внутрь метформин достаточно полно абсорбируется из ЖКТ. Абсолютная биодоступность – 50-60%. Сmax (около 2 мкг/мл) в плазме крови наблюдается спустя 2,5 ч, тогда как равновесная концентрация (менее 1 мкг/мл) достигается спустя 24-48 ч. Прием пищи одновременно с приемом метформина ухудшает и задерживает абсорбцию препарата.
Метформин почти не соединяется с плазменными белками и быстро распределяется в ткани и проникает в эритроциты. Предположительно, это связано с тем, что эритроциты являются вторичным резервуаром для распределения ЛС. Выведение почками осуществляется практически в интактном виде, поскольку метформин крайне незначительно подвергается метаболизму. Средний клиренс ЛС у здоровых людей превышает 400 мл/мин, что говорит в пользу активной канальцевой секреции. В этом случае T½ около 6,5 ч. Тогда как при нарушенной почечной функции клиренс ЛС снижается пропорционально клиренсу креатинина и T½ возрастает наряду с концентрацией ЛС в плазме.
Фармакодинамика
- Гликемия
Метформин оказывает экстрапанкреатическое действие и не изменяет секрецию инсулина β-клетками, поэтому при уменьшении гипергликемии не развивается гипогликемия. Ингибирует печеночный глюконеогенез. Увеличивает чувствительность периферических рецепторов к инсулину и стимулирует утилизацию клетками глюкозы. Замедляет и снижает всасывание углеводов в кишечнике. При этом увеличивает переход глюкозы в лактат в ЖКТ. Активирует гликогенсинтазу, тем самым усиливая образование гликогена. Повышает экспрессию генов транспортеров глюкозы (например, ГЛЮТ-1), улучшает транспортировку глюкозы через мышечные мембраны и повышает транспортную емкость всех разновидностей мембранных переносчиков глюкозы. Также отвечает за транслокацию ГЛЮТ-1 и ГЛЮТ-4 из плазменной мембраны к поверхностной мембране мышц.
Важное отличие от производных сульфонилмочевины – не усиливает выделение инсулина и не обладает гипогликемическим действием у здоровых людей.
- Липиды
Уменьшает концентрацию ОХ (общий холестерин), ЛПНП (липопротеиды низкой плотности) и ТГ (триглицериды), но повышает концентрацию ЛПВП (липопротеиды высокой плотности).
- ИМТ (индекс массы тела)
Умеренно снижается или остается неизменным.
- Профилактика СД 2
В ходе клинических исследований была показана профилактическая действенность метформина среди пациентов с предиабетом с дополнительными факторами риска развития СД 2, у которых модификация образа жизни не дала добиться адекватного гликемического контроля.
Побочные действия
- Нервная система. Часто нарушение вкуса (в 3% случаев металлический привкус во рту).
- ЖКТ. Тошнота и/или рвота, боли в животе, диарея и снижение аппетита отмечаются на начальных этапах лечения и чаще всего самопроизвольно проходят. Если этого не произошло, то для купирования симптоматики следует поделить суточную дозировку на 2 раза и принимать метформин во время или сразу после еды. Для улучшения переносимости препарата рекомендуется постепенное увеличение дозы. Также при долгом приеме может отмечаться ухудшение всасывания витамина B, что может привести к мегалобластной анемии.
- Кожа и подкожная клетчатка. Очень редко зуд, крапивница и эритема.
- Печень. Существуют единичные свидетельства о нарушении показателей функции печени или гепатитах. Отмена препарата полностью решает проблему.
- Мультисистемно — лактатацидоз. Это самое грозное осложнение, которое встречается очень редко, но напрямую связанно с высоким риском летального исхода. Может развиться как остро, так и при длительном приеме ЛС. При лактатацидозе наблюдаются изменения в ЦНС, сердечно-сосудистый коллапс и почечная недостаточность. Для купирования этого состояния применяется элиминация метформина за счет гемодиализа и бикарбонатной терапии, а также восстановление КОС (кислотно-основное состояние). Важно подчеркнуть, что специфического антидота против лактатацидоза до сих пор нет.
Когда и как применять
Метформин принимают внутрь, во время или после еды, не разжевывая, запивая достаточным количеством воды. Препарат следует принимать ежедневно и без перерыва. Каждые 10-15 дней рекомендуется корректировать дозировку в зависимости от результатов измерения концентрации глюкозы в плазме крови. Метформин может комбинироваться с инсулином для достижения эффективного контроля глюкозы.
- Взрослые. Обычная начальная доза 500 или 850 мг 2-3 р/д. Поддерживающая доза 1500-2000 мг/сут, а максимальная доза 3000 мг/сут (ее следует разделить на 3 приема).
- Дети с 10 лет и подростки. Обычная начальная доза 500 или 850 мг 1 р/д. Максимальная доза 2000 мг/сут (ее следует разделить на 2-3 приема).
Препараты на рынке
По данным ГРЛС на отечественном рынке лекарства на основе метформина представлены как монопрепаратами, так и в составе комбинированных средств. Всего на данный момент действующая регистрация есть у 76 ЛС с метформином, из них 46 – монопрепараты.
Литература
- Остроумова О. Д., Зыкова А. А. Метаболический синдром в практике врача: новые возможности коррекции //Эффективная фармакотерапия. – 2011. – №. 47. – С. 18-23.
- Werner E., Bell J. The preparation of methylguanidine, and of ββ-dimethylguanidine by the interaction of dicyanodiamide, and methylammonium and dimethylammonium chlorides respectively // J Chem Soc, Transactions : journal. — 1921. — Vol. 121. — P. 1790—1795.
- Александров А. А. Метформин-" миледи" сахарного диабета //РМЖ. – 2012. – Т. 20. – №. 14. – С. 666-670.
- Из истории метформина: 2007 год - 50 лет применения. Ожирение и метаболизм. 2007;4(3):58-58.
- Моргунов Л. Ю. Побочные эффекты сахароснижающей терапии //Лечение и профилактика. – 2016. – №. 2. – С. 84-93.
- https://medi.ru/instrukciya/metformin_25853/
- ДЕМИДОВА Т. Ю., Дроздова И. Н. Метформин: новые преимущества в свете доказательной медицины //Эффективная фармакотерапия. – 2015. – №. 28. – С. 32-36.
- Остроумова О. Д., Зыкова А. А. Метаболический синдром в практике врача: новые возможности коррекции //Эффективная фармакотерапия. – 2011. – №. 47. – С. 18-23.
- Вербовой А. Ф. и др. Метформин: время расширять показания? //РМЖ. – 2021. – Т. 29. – №. 2. – С. 37-41.
- Григорян О.Р., Андреева Е.Н., Мельниченко Г.А., Дедов И.И. Влияние метформина на уровень антимюллерова гормона в терапии синдрома поликистозных яичников у женщин с ожирением. Проблемы репродукции. 2013;(1):39-41.
- https://grls.rosminzdrav.ru/GRLS.aspx? RegNumber=&MnnR=Метформин&lf=&TradeNmR=&OwnerName=&MnfOrg=&MnfOrgCountry=&isfs=0®type=1%2c6&pageSize=10&order=Registered&orderType=desc&pageNum=1
Фармзнание
https://pharmznanie.ru/article/metformin-primenenie-mekhanizm-deystviya-i-pobochnye-effekty
