Аторвастатин 20 мг №30 таблетки п/пл/о

Торговое наименование препарата:

АТОРВАСТАТИН
 

Международное непатентованное наименование:

Аторвастатин

Лекарственная форма: таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Состав на одну таблетку:

Действующее вещество: аторвастатина кальция тригидрат 10,85 мг, 21,70 мг, 43,40 мг (в пересчете на аторвастатин – 10,0 мг, 20,0 мг, 40,0 мг).
Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая (тип 102), лактозы моно-гидрат, кальция карбонат, кросповидон, карбоксиметилкрахмал натрия, гипролоза, магния стеарат.
Состав оболочки: [Сухая смесь для пленочного покрытия, содержащая гипромеллозу, ги-пролозу, тальк, титана диоксид (Опадрай 20А280027 белый), или гипромеллоза, тальк, ги-пролоза, титана диоксид].

Описание: круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета. На поперечном разрезе ядро почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа: гиполипидемическое средство – ГМГ КоА-редуктазы ингибитор

Код АТХ: С10АА05

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

 Аторвастатин – селективный конкурентный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы, ключевого фермента, превращающего 3-гидрокси-3-метилглютарил-КоА в мевалонат – предшествен-ник стероидов, включая холестерин. Синтетическое гиполипидемическое средство.
У пациентов с гомозиготной и гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, несемей-ными формами гиперхолестеринемии и смешанной дислипидемией аторвастатин снижает концентрацию в плазме крови общего холестерина (ХС), холестерина липопротеинов низ-кой плотности (ХС-ЛПНП) и аполипопротеина В (апо-В), а также холестерина липопроте-инов очень низкой плотности (ХС-ЛПОНП) и триглицеридов (ТГ), вызывает повышение концентрации холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС-ЛПВП).
Аторвастатин снижает концентрацию ХС и ХС-ЛПНП в плазме крови, ингибируя ГМГ-КоА-редуктазу и синтез холестерина в печени и увеличивая число «печеночных» рецепто-ров ЛПНП на поверхности клеток, что приводит к усилению захвата и катаболизма ХС-ЛПНП.
Аторвастатин уменьшает образование ХС-ЛПНП и число частиц ЛПНП, вызывает выра-женное и стойкое повышение активности ЛПНП-рецепторов в сочетании с благоприят-ными качественными изменениями ЛПНП-частиц, а также снижает концентрацию ХС-ЛПНП у пациентов с гомозиготной наследственной семейной гиперхолестеринемией, устойчивой к терапии другими гиполипидемическими средствами.
Аторвастатин в дозах от 10 мг до 80 мг снижает концентрацию ХС на 30-46 %, ХС-ЛПНП – на 41-61 %, апо-В – на 34-50 % и ТГ – на 14-33 %. Результаты терапии сходны у пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, несемейными формами гиперхолесте-ринемии и смешанной гиперлипидемией, в том числе, у пациентов с сахарным диабетом 2 типа.
У пациентов с изолированной гипертриглицеридемией аторвастатин снижает концентра-цию общего холестерина, ХС-ЛПНП, ХС-ЛПОНП, апо-В и ТГ и повышает концентрацию ХС-ЛПВП. У пациентов с дисбеталипопротеинемией аторвастатин снижает концентрацию холестерина липопротеинов промежуточной плотности (ХС-ЛППП).
У пациентов с гиперлипопротеинемией типа IIa и IIb по классификации Фредриксона сред-нее значение повышения концентрации ХС-ЛПВП при лечении аторвастатином (10-80 мг) по сравнению с исходным показателем составляет 5,1-8,7 % и не зависит от дозы. Имеется значительное дозозависимое снижение величины соотношений: общий холестерин/ХС-ЛПВП и ХС-ЛПНП / ХС-ЛПВП на 29-44 % и 37-55 %, соответственно. Аторвастатин в дозе 80 мг достоверно снижает риск развития ишемических осложнений и смертность на 16 % после 16-недельного курса, а риск повторной госпитализации по поводу стенокардии, со-провождающейся признаками ишемии миокарда, на 26 % (исследование уменьшения выра-женности ишемии миокарда на фоне интенсивной гиполипидемической терапии (MIRACL)). У пациентов с различными исходными концентрациями ХС-ЛПНП аторваста-тин вызывает снижение риска ишемических осложнений и смертность (у пациентов с ин-фарктом миокарда без зубца Q и нестабильной стенокардией у мужчин, женщин и у паци-ентов в возрасте моложе и старше 65 лет).
Снижение концентрации в плазме крови ХС-ЛПНП лучше коррелирует с дозой аторваста-тина, чем с его концентрацией в плазме крови. Дозу подбирают с учетом терапевтического эффекта (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Терапевтический эффект достигается через 2 недели после начала терапии, достигает мак-симума через 4 недели и сохраняется в течение всего периода терапии.
Профилактика сердечно-сосудистых осложнений
Аторвастатин в дозе 10 мг снижает относительный риск развития коронарных осложнений
(ишемической болезни сердца (ИБС) с летальным исходом и нефатальный инфаркт мио-карда (ИМ) на 36 %, общие сердечно-сосудистые осложнения на 29 %, фатальный и нефа-тальный инсульт на 26 % (исследование аторвастатина у пациентов с АГ и факторами риска (ASCOT LLA)).
Сахарный диабет
У пациентов с сахарным диабетом терапия аторвастатином снижает относительный риск развития основных сердечно-сосудистых осложнений (фатальный и нефатальный ИМ, без-болевая ишемия миокарда, летальный исход в результате обострения ИБС, нестабильная стенокардия, шунтирование коронарной артерии, чрескожная транслюминальная коронар-ная ангиопластика, процедуры реваскуляризации, инсульт) на 37 %, ИМ (фатальный и не-фатальный) на 42 %, инсульт (фатальный и нефатальный) на 48 % вне зависимости от пола, возраста пациента или исходной концентрации ХС-ЛПНП (исследование аторвастатина при сахарном диабете 2 типа (CARDS)).
Атеросклероз
У пациентов с ИБС аторвастатин в дозе 80 мг/сут приводит к уменьшению общего объема атеромы на 0,4 % за 1,8 месяца терапии (исследование обратного развития коронарного ате-росклероза на фоне интенсивной гиполипидемической терапии (REVERSAL)).
Повторный инсульт
Аторвастатин в дозе 80 мг в сутки уменьшает риск повторного фатального или нефаталь-ного инсульта у пациентов, перенесших инсульт или транзиторную ишемическую атаку (ТИА) без ИБС в анамнезе (исследование по профилактике инсульта при интенсивном сни-жении концентрации холестерина (SPARCL)), на 16 % по сравнению с плацебо. При этом значительно снижается риск основных сердечно-сосудистых осложнений и процедур рева-скуляризации. Сокращение риска сердечно-сосудистых нарушений при терапии аторваста-тином отмечается у всех групп пациентов, кроме той, куда вошли пациенты с первичным или повторным геморрагическим инсультом.
Вторичная профилактика сердечно-сосудистых осложнений
У пациентов с ИБС аторвастатин в дозе 80 мг, по сравнению с 10 мг, достоверно снижает относительный риск развития больших сердечно-сосудистых событий на 22 %, нефаталь-
ного ИМ (не связанного с процедурами реваскуляризации) на 22 %, фатального и нефаталь-ного инсульта на 25 % (сравнение высокоинтенсивной терапии аторвастатином и терапии умеренной интенсивности у пациентов с ИБС (по данным исследования TNT)).
Фармакокинетика
Всасывание
Аторвастатин быстро всасывается после приема внутрь, время достижения его максималь-ной концентрации (ТСmах) в плазме крови составляет 1-2 ч. У женщин максимальная кон-центрация аторвастатина (Сmах) на 20 % выше, а площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) – на 10 % ниже, чем у мужчин. Степень всасывания и концентрация в плазме крови повышаются пропорционально дозе. Биодоступность аторвастатина в форме таблеток со-ставляет 95-99 % по сравнению с аторвастатином в виде раствора. Абсолютная биодоступ-ность – около 14 %, а системная биодоступность ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы – около 30 %. Низкая системная биодоступность обусловлена преси-стемным метаболизмом в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта и/или при «первичном прохождении» через печень. Прием пищи несколько снижает скорость и сте-пень абсорбции препарата (на 25 % и 9 %, соответственно, о чем свидетельствуют резуль-таты определения Сmах и AUC), однако снижение ХС-ЛПНП сходно с таковым при приеме аторвастатина натощак. Несмотря на то, что после приема аторвастатина в вечернее время его концентрация в плазме крови ниже (Сmах и AUC, примерно, на 30 %), чем после приема в утреннее время, снижение концентрации ХС-ЛПНП не зависит от времени суток, в кото-рое принимают препарат.
Распределение
Средний объем распределения аторвастатина составляет около 381 л. Связь с белками плазмы крови не менее 98 %. Отношение содержания в эритроцитах/плазме крови состав-ляет около 0,25, т.е. аторвастатин плохо проникает в эритроциты.
Метаболизм
Аторвастатин в значительной степени метаболизируется с образованием орто- и парагид-роксилированных производных и различных продуктов р-окисления. In vitro орто- и пара-гидроксилированные метаболиты оказывают ингибирующее действие на ГМГ-КоА-редук-тазу, сопоставимое с таковым аторвастатина. Примерно 70 % снижения активности ГМГ-КоА-редуктазы происходит за счет действия активных циркулирующих метаболитов. Ре-зультаты исследований in vitro дают основания предположить, что изофермент СYР3А4 пе-чени играет важную роль в метаболизме аторвастатина. В пользу этого факта свидетель-ствует повышение концентрации аторвастатина в плазме крови при одновременном приеме эритромицина, который является ингибитором этого изофермента. Исследования in vitro
также показали, что аторвастатин является слабым ингибитором изофермента СYР3А4. Аторвастатин не оказывает клинически значимого влияния на концентрацию в плазме крови терфенадина, который метаболизируется, главным образом, изоферментом СYР3А4, поэтому его существенное влияние на фармакокинетику других субстратов изофермента СYР3А4 маловероятно (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными сред-ствами»).
Выведение
Аторвастатин и его метаболиты выводятся, главным образом, с желчью после печеночного и/или внепеченочного метаболизма (аторвастатин не подвергается выраженной кишечно-печеночной рециркуляции). Период полувыведения (Т½) составляет около 14 ч, при этом ингибирующий эффект препарата в отношении ГМГ-КоА-редуктазы примерно на 70 % определяется активностью циркулирующих метаболитов и сохраняется около 20-30 ч бла-годаря их наличию. После приема внутрь в моче обнаруживается менее 2 % от принятой дозы препарата.
Аторвастатин является субстратом для транспортеров ферментов печени, транспортером ОATPlBl и ОATPlB3. Метаболитами аторвастатина являются субстраты ОATPlB1. Аторва-статин также идентифицируется как субстрат транспортеров оттока МЛУ1 и белка рези-стентности рака молочной железы, которые могут ограничивать кишечную абсорбцию и билиарный клиренс аторвастатина.
Особые группы пациентов
Пожилые пациенты
Концентрации аторвастатина в плазме крови у пациентов старше 65 лет выше (Сmах при-мерно на 40 %, AUC примерно на 30 %), чем у взрослых пациентов молодого возраста. Различий в эффективности и безопасности препарата, или достижении целей гиполипиде-мической терапии у пожилых пациентов по сравнению с общей популяцией не выявлено.
Дети
В 8-недельном открытом исследовании дети (в возрасте 6-17 лет) с гетерозиготной семей-ной гиперхолестеринемией и исходной концентрацией холестерина-ЛПНП ≥4 ммоль/л по-лучали терапию аторвастатином в виде жевательных таблеток 5 мг или 10 мг или таблеток, покрытых оболочкой в дозе 10 мг или 20 мг один раз в сутки, соответственно. Единственная значительная ковариата в фармакокинетической модели популяции, получающей аторва-статин, была масса тела. Кажущийся клиренс аторвастатина у детей не отличался от тако-вого у взрослых пациентов при аллометрическом измерении по массе тела. В диапазоне действия аторвастатина и о-гидроксиаторвастатина отмечалось последовательное сниже-ние ХС-ЛПНП и ХС.
Недостаточность функции почек
Нарушение функции почек не влияет на концентрацию аторвастатина в плазме крови или его влияние на показатели липидного обмена, в связи с этим изменение дозы у пациентов с нарушением функции почек не требуется (см. раздел «Способ применения и дозы»). Иссле-дований применения аторвастатина у пациентов с терминальной стадией почечной недо-статочности не проводилось. Аторвастатин не выводится в ходе гемодиализа вследствие интенсивного связывания с белками плазмы крови.
Недостаточность функции печени
Концентрация препарата значительно повышается (Сmах примерно в 16 раз, AUC примерно в 11 раз) у пациентов с алкогольным циррозом печени (класс В по шкале Чайлд-Пью) (см. раздел «Противопоказания»).
Печеночный захват всех ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, включая аторвастатин, проис-ходит с участием транспортера ОATPlBl. У пациентов с генетическим полиморфизмом SLCOlB1 имеется риск повышения экспозиции аторвастатина, что может привести к повы-шению риска развития рабдомиолиза. Полиморфизм гена, кодирующего ОATPlBl (SLCOlBl c.521CC) связан с повышением экспозиции (AUC) аторвастатина в 2,4 раза по сравнению с пациентами без такого генотипического изменения (с.521ТТ). Нарушение за-хвата аторвастатина печенью, связанное с генетическими нарушениями, также может наблюдаться у таких пациентов.
Возможные последствия в отношении эффективности неизвестны.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Влияние других препаратов на фармакокинетику аторвастатина

Показания к применению

  Гиперхолестеринемия
- в качестве дополнения к диете для снижения повышенного общего холестерина, ХС-ЛПНП, апо-В и триглицеридов у взрослых, подростков и детей в возрасте 10 лет или старше с первичной гиперхолестеринемией, включая семейную гиперхолестеринемию (гетерози-готный вариант) или комбинированную (смешанный) гиперлипидемию (соответственно тип IIа и IIb по классификации Фредриксона), когда ответ на диету и другие немедикамен-тозные методы лечения недостаточны.
- для снижения повышенного общего холестерина, ХС-ЛПНП у взрослых с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией в качестве дополнения к другим гиполипидемическим ме-тодам лечения (например, ЛПНП-аферез) или если такие методы лечения недоступны.
Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний:
- профилактика сердечно-сосудистых событий у взрослых пациентов, имеющих высокий риск развития первичных сердечно-сосудистых событий, в качестве дополнения к коррек-ции других факторов риска;
- вторичная профилактика сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с ИБС с целью снижения смертности, инфарктов миокарда, инсультов, повторных госпитализаций по по-воду стенокардии и необходимости в реваскуляризации.
Противопоказания
Повышенная чувствительность к любому компоненту препарата.
Активное заболевание печени или повышение активности «печеночных» трансаминаз в плазме крови неясного генеза более, чем в три раза по сравнению с верхней границей нормы.
Беременность.
Период грудного вскармливания.
Женщины детородного возраста, не имеющие адекватные методы контрацепции.
Возраст до 18 лет (недостаточно клинических данных по эффективности и безопасности препарата в данной возрастной группе), за исключением гетерозиготной семейной гипер-холестеринемии (применение противопоказано у детей в возрасте до 10 лет).
Одновременное применение с фузидовой кислотой.
Врожденный дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальаб-сорбция.
С осторожностью
- у пациентов, злоупотребляющих алкоголем;
- у пациентов, имеющих в анамнезе заболевания печени;
- у пациентов с наличием факторов риска развития рабдомиолиза (нарушение функции по-чек, гипотиреоз, наследственные мышечные нарушения у пациента в анамнезе или в семей-ном анамнезе, уже перенесенное токсическое влияние ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов) или фибратов на мышечную ткань, заболевания печени в анамнезе и/или паци-енты, употребляющие алкоголь в значительных количествах, возраст старше 70 лет, ситуа-ции, в которых ожидается повышение концентрации аторвастатина в плазме крови (напри-мер, взаимодействия с другими лекарственными средствами)).
Применение при беременности и в период грудного вскармливания
Аторвастатин противопоказан при беременности.
Женщины репродуктивного возраста во время лечения должны пользоваться адекватными методами контрацепции. Применение препарата противопоказано у женщин детородного возраста, не использующих адекватные методы контрацепции.
Отмечались редкие случаи врожденных аномалий после воздействия ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов) на плод внутриутробно. В исследованиях на животных было по-казано токсическое влияние на репродуктивную функцию.
Аторвастатин противопоказан в период грудного вскармливания. Неизвестно, выводится ли аторвастатин с грудным молоком. При необходимости назначения препарата в период лактации, грудное вскармливание необходимо прекратить во избежание риска нежелатель-ных явлений у грудных детей.
Способ применения и дозы
Внутрь. Принимать в любое время суток независимо от приема пищи.
Перед началом лечения препаратом следует попытаться добиться контроля гиперхолесте-ринемии с помощью диеты, физических упражнений и снижения массы тела у пациентов с ожирением, а также терапией основного заболевания.
При назначении препарата пациенту необходимо рекомендовать стандартную гипохолесте-ринемическую диету, которой он должен придерживаться в течение всего периода терапии.
Доза препарата варьируется от 10 мг до 80 мг 1 раз в сутки и титруется с учетом концентра-ции ХС-ЛПНП, цели терапии и индивидуального ответа на проводимую терапию.
Максимальная суточная доза препарата составляет 80 мг.
В начале лечения и/или во время повышения дозы препарата необходимо каждые 2-4 не-дели контролировать концентрацию липидов плазмы крови и соответствующим образом корректировать дозу препарата.
Первичная гиперхолестеринемия и комбинированная (смешанная) гиперлипидемия
Для большинства пациентов рекомендуемая доза препарата составляет 10 мг 1 раз в сутки; терапевтическое действие проявляется в течение 2 недель и обычно достигает максимума через 4 недели. При длительном лечении эффект сохраняется.
Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия
В большинстве случаев назначают по 80 мг 1 раз в сутки (снижение концентрации ХС-ЛПНП на 18-45 %).
Гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия
Начальная доза составляет 10 мг в сутки. Дозу следует подбирать индивидуально и оцени-вать актуальность дозы каждые 4 недели с возможным повышением до 40 мг в сутки. Затем либо доза может быть увеличена до максимальной – 80 мг в сутки, либо возможно сочетать секвестранты желчных кислот с приемом аторвастатина в дозе 40 мг в сутки.
Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний
В исследованиях первичной профилактики доза аторвастатина составляла 10 мг в сутки. Может понадобиться повышение дозы с целью достижения значений ХС-ЛПНП соответ-ствующих современным рекомендациям.
Применение у детей с 10 до 18 лет при гетерозиготной семейной гиперхолестеринемии Рекомендуемая начальная доза – 10 мг 1 раз в сутки. Доза может быть увеличена до 80 мг в сутки в зависимости от клинического эффекта и переносимости.
Дозу препарата необходимо титровать в зависимости от цели гиполипидемической тера-пии. Коррекция дозы должна проводиться с интервалами 1 раз в 4 недели или больше.
Недостаточность функции печени
При недостаточности функции печени дозу препарата необходимо снижать, прирегулярном контроле активности «печеночных» трансаминаз: аспартатаминотрансферазы (АСТ) и аланинаминотрансферазы (АЛТ).
Недостаточность функции почек
Нарушение функции почек не влияет на концентрацию аторвастатина в плазме крови или степень снижения концентрации ХС-ЛПНП, поэтому коррекции дозы препарата не требу-ется.
Пожилые пациенты
Различий в терапевтической эффективности и безопасности препарата у пожилых пациен-тов по сравнению с общей популяцией не обнаружено, коррекции дозы не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»).
Применение в комбинации с другими лекарственными средствами
При необходимости совместного применения с циклоспорином, телапревиром, комбина-цией типранавир/ритонавир или глекапревир/пибрентасвир доза аторвастатина не должна превышать 10 мг/сут (см. раздел «Особые указания»).
Следует соблюдать осторожность и применять самую низкую эффективную дозу аторва-статина при одновременном применении с ингибиторами протеазы ВИЧ, ингибиторами протеазы гепатита С (боцепревир, элбасвир/гразопревир, симепревир), кларитромицином и итраконазолом.
Побочное действие
Аторвастатин обычно хорошо переносится; побочные реакции, как правило, легкие и про-ходящие. Побочные реакции распределены по частоте в соответствии со следующей клас-сификацией: часто - ≥ 1/100 до < 1/10, нечасто - ≥ 1/1000 до < 1/100, редко - ≥ 1/10000 до < 1/1000, очень редко - ≤ 1/10000, частота неизвестна – невозможно оценить на основании имеющихся данных.
Нарушения психики: нечасто – «кошмарные» сновидения, бессонница; частота неизвестна – депрессия.
Нарушения со стороны нервной системы: часто – головная боль; нечасто – головокруже-ние, парестезия, гипестезия, нарушение вкусового восприятия, амнезия; редко - перифери-ческая нейропатия; частота неизвестна – потеря или снижение памяти.
Нарушения со стороны органа зрения: нечасто – возникновение «пелены» перед глазами; редко – нарушение зрения.
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто – «шум» в ушах; очень редко – потеря слуха.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: ча-сто – боль в горле, носовое кровотечение; частота неизвестна – единичные случаи интер-стициального заболевания легких (обычно при длительном применении).
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: часто – запор, метеоризм, диспеп-сия, тошнота, диарея; нечасто – рвота, боль в животе, отрыжка, панкреатит, дискомфорт в животе.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто – гепатит; редко – холе-стаз; очень редко – вторичная печеночная недостаточность.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто – крапивница, кожный зуд, сыпь, алопеция; редко – ангионевротический отек, буллезная сыпь, полиморфная экссуда-тивная эритема (в том числе синдром Стивенса-Джонсона), токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла).
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: часто – миалгия, артралгия, боль в конечностях, судороги мышц, припухлость суставов, боль в спине, мы-шечно-скелетные боли; нечасто – боль в шее, мышечная слабость; редко – миопатия, мио-зит, рабдомиолиз, тендопатия (в некоторых случаях с разрывом сухожилия); частота неиз-вестна – иммуноопосредованная некротизирующая миопатия.
Нарушения со стороны половых органов и молочной железы: нечасто – импотенцция, очень редко – гинекомастия.
Общие расстройства и нарушения в месте введения: нечасто – недомогание, астеничный синдром, боль в груди, периферические отеки, повышенная утомляемость, лихорадка.
Лабораторные и инструментальные данные: часто – отклонение от нормы результатов «печеночных» тестов (АСТ и АЛТ), повышение активности сывороточной кретинфосфоки-назы (КФК); нечасто – лейкоцитурия; частота неизвестна – повышение концентрации гли-козилированного гемоглобина (HbAl).
Нарушения со стороны иммунной системы: часто – аллергические реакции; очень редко – анафилаксия.
Нарушения со стороны обмена веществ и питания: часто – гипергликемия; нечасто – ги-погликемия, увеличение массы тела, анорексия; частота неизвестна – сахарный диабет: ча-стота развития зависит от наличия или отсутствия факторов риска (концентрация глюкозы крови натощак ≥ 5,6 ммоль/л, индекс массы тела (ИМТ) > 30 кг/м2, повышенная концентра-ция триглецеридов, артериальная гипертензия в анамнезе).
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: редко – тромбоцитопения.
Инфекционные и паразитарные заболевания: часто – назофарингит.
Дети
Побочные реакции, связанные с приемом препарата, по количеству не отличались от реак-ций на фоне приема плацебо. Наиболее частыми реакциями, вне зависимости от частоты контроля, являлись инфекции.
Передозировка
Специфического антидота для лечения передозировки аторвастатином нет. В случае пере-дозировки следует проводить симптоматическое лечение по мере необходимости. Следует провести функциональные тесты печени и контролировать активность КФК. Поскольку препарат активно связывается с белками плазмы крови, гемодиализ неэффективен.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Во время лечения ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы при одновременном применении циклоспорина, фибратов, никотиновой кислоты в липидснижающих дозах (более 1 г/сут) или ингибиторов изофермента СYР3А4/транспортного белка (например, эритромицина,
кларитромицина, противогрибковых средств – производных азола) повышается риск мио-патии (см. раздел «Особые указания»).
Ингибиторы изофермента СYР3A4
Поскольку аторвастатин метаболизируется изоферментом СYР3А4, совместное примене-ние аторвастатина с ингибиторами изофермента СYР3А4 может приводить к увеличению концентрации аторвастатина в плазме крови. Степень взаимодействия и эффекта потенци-рования определяются вариабельностью воздействия на изофермент СYР3А4.
Было установлено, что мощные ингибиторы изофермента СYР3А4 приводят к значитель-ному повышению концентрации аторвастатина в плазме крови. Следует по возможности избегать одновременного применения мощных ингибиторов изофермента СYР3А4 (напри-мер, циклоспорин, телитромицин, кларитромицин, делавирдин, стирипентол, кетоконазол, вориконазол, итраконазол, позаконазол и ингибиторы протеазы ВИЧ, включая ритонавир, лопинавир, атазанавир, индинавир, дарунавир, и др.). Если одновременный прием этих пре-паратов необходим, следует рассмотреть возможность начала терапии с минимальной дозы, а также следует оценить возможность снижения максимальной дозы аторвастатина.
Умеренные ингибиторы изофермента СYР3А4 (например, эритромицин, дилтиазем, вера-памил и флуконазол) могут приводить к увеличению концентрации аторвастатина в плазме крови. На фоне одновременного применения ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов) и эритромицина отмечали повышенный риск развития миопатии. Исследования взаимодей-ствия амиодарона или верапамила и аторвастатина не проводились. Известно, что и амио-дарон и верапамил ингибируют активность изофермента СYР3А4 и одновременное приме-нение этих препаратов с аторвастатином может привести к повышению экспозиции аторва-статина. В связи с этим, рекомендуется снизить максимальную дозу аторвастатина и про-водить соответствующий мониторинг состояния пациента при одновременном применении с умеренными ингибиторами изофермента СYР3А4. Контроль следует осуществлять после начала терапии и на фоне изменения дозы ингибитора.
Гемфиброзил/фибраты
На фоне применения фибратов в монотерапии периодически отмечали нежелательные ре-акции, в том числе, рабдомиолиз, касающиеся скелетно-мышечной системы. Риск таких ре-акций возрастает при одновременном применении фибратов и аторвастатина. В случае, если одновременного применения этих препаратов невозможно избежать, то следует при-менять минимальную эффективную дозу аторвастатина, а также следует проводить регу-лярный контроль состояния пациентов.
Эзетимиб
Применение эзетимиба связано с развитием нежелательных реакций, в том числе рабдомио-лиза, со стороны скелетно-мышечной системы. Риск таких реакций повышается при одно-временном применении эзетимиба и аторвастатина. Для таких пациентов рекомендуется тщательное наблюдение.
Эритромицин/кларитромицин
При одновременном применении аторвастатина и эритромицина (по 500 мг 4 раза в сутки) или кларитромицина (по 500 мг 2 раза в сутки), ингибиторов изофермента СYР3А4, наблю-далось повышение концентрации аторвастатина в плазме крови (см. раздел «Особые указа-ния» и «Фармакокинетика»).
Ингибиторы протеаз
Одновременное применение аторвастатина с ингибиторами протеаз, известными как инги-биторы изофермента СYР3А4, сопровождается увеличением концентрации аторвастатина в плазме крови.
Дилтиазем
Совместное применение аторвастатина в дозе 40 мг с дилтиаземом в дозе 240 мг, приводит к увеличению концентрации аторвастатина в плазме крови (см. раздел «Фармакокине-тика»).
Циметидин
Клинически значимого взаимодействия аторвастатина с циметидином не обнаружено (см. раздел «Фармакокинетика»).
Итраконазол
Одновременное применение аторвастатина в дозах от 20 мг до 40 мг и итраконазола в дозе
200 мг приводило к увеличению значения AUC аторвастатина (см. раздел «Фармакокине-тика»).
Грейпфрутовый сок
Поскольку грейпфрутовый сок содержит один или более компонентов, которые ингиби-руют изофермент СYР3А4, его чрезмерное потребление (более 1,2 л в день) может вызвать увеличение концентрации аторвастатина в плазме крови (см. раздел «Фармакокинетика»).
Ингибиторы транспортного белка
Аторвастатин представляет собой субстрат транспортеров ферментов печени (см. раздел «Фармакокинентика»).
Совместное применение аторвастатина в дозе 10 мг и циклоспорина в дозе 5,2 мг/кг/сут приводило к повышению уровня воздействия аторвастатина (соотношение AUC: 8,7) (см. раздел «Фармакокинетика»). Циклоспорин является ингибитором транспортного полипеп-
тида органических анионов 1B1 (ОАТР1В1), ОАТР1В3, протеина, ассоциированного с мно-жественной лекарственной устойчивостью 1 (МЛУ1) и белка резистентности рака молоч-ной железы, а также CYP3A4, следовательно, он повышает уровень воздействия аторваста-тина. Суточная доза аторвастатина не должна превышать 10 мг (см. раздел «Способ приме-нения и дозы»).
Глекапревир и пибрентасвир являются ингибиторами ОАТР1В1, ОАТР1В3, МЛУ1 и белка резистентности рака молочной железы, следовательно, они повышают уровень воздействия аторвастатина. Суточная доза аторвастатина не должна превышать 10 мг (см. раздел «Спо-соб применения и дозы»).
Элбасвир и гразопревир являются ингибиторами ОАТР1В1, ОАТР1В3, МЛУ1 и белка ре-зистентности рака молочной железы, следовательно, они повышают уровень воздействия аторвастатина. Следует применять с осторожностью и в самой низкой необходимой дозе (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Индукторы изофермента СYР3А4
Совместное применение аторвастатина с индукторами изофермента СYР3А4 (например, эфавирензом, рифампицином или препаратами Зверобоя продырявленного) может приво-дить к снижению концентрации аторвастатина в плазме крови. Вследствие двойственного механизма взаимодействия с рифампицином (индуктором изофермента СYР3А4 и ингиби-тором транспортного белка гепатоцитов ОATP1B1), рекомендуется одновременное приме-нение аторвастатина и рифампицина, поскольку отсроченный прием аторвастатина после приема рифампицина приводит к существенному снижению концентрации аторвастатина в плазме крови (см. раздел «Фармакокинетика»). Однако, влияние рифампицина на концен-трацию аторвастатина в гепатоцитах неизвестно и в случае, если одновременного примене-ния невозможно избежать, следует тщательно контролировать эффективность такой ком-бинации во время терапии.
Антациды
Одновременный прием внутрь суспензии, содержащей магния гидроксид и алюминия гид-роксид, снижал концентрацию аторвастатина в плазме крови (изменение AUC: 0,66), од-нако степень снижения концентрации ХС-ЛПНП при этом не изменялась.
Феназон
Аторвастатин не влияет на фармакокинетику феназона, поэтому взаимодействие с другими препаратами, метаболизирующимися теми же изоферментами цитохрома, не ожидается.
Колестипол
При одновременном применении колестипола концентрация аторвастатина в плазме крови снижалась (изменение AUC: 0,74); однако гиполипидемический эффект комбинации ато-рвастатина и колестипола превосходил таковой каждого препарата в отдельности.
Дигоксин
При повторном приеме дигоксина и аторвастатина в дозе 10 мг равновесные концентрации дигоксина в плазме крови не менялись. Однако при применении дигоксина в комбинации с аторвастатином в дозе 80 мг/сут концентрация дигоксина увеличивалась (изменение AUC: 1,15). Пациенты, получающие дигоксин в сочетании с аторвастатином, требуют соответ-ствующего наблюдения.
Азитромицин
При одновременном применении аторвастатина в дозе 10 мг раз в сутки и азитромицина в дозе 500 мг 1 раз в сутки концентрация аторвастатина в плазме крови не изменялась.
Пероральные контрацептивы
При одновременном применении аторвастатина и пероральных контрацептивов, содержа-щих норэтистерон и этинилэстрадиол, наблюдалось повышение концентрации норэтисте-рона (изменение AUС 1,28) и этинилэстрадиола (изменение AUC 1,19). Этот эффект сле-дует учитывать при выборе перорального контрацептива для женщины, принимающей ато-рвастатин.
Терфенадин
При одновременном применении аторвастатина и терфенадина клинически значимых из-менений фармакокинетики терфенадина не выявлено.
Варфарин
В клиническом исследовании у пациентов, регулярно получающих терапию варфарином при одновременном применении аторвастатина в дозе 80 мг в сутки, приводило к неболь-шому увеличению протромбинового времени приблизительно на 1,7 с в течение первых 4 дней терапии. Показатель возвращался к норме в течение 15 дней терапии аторвастати-ном. Несмотря на то, что только в редких случаях отмечали значительное взаимодействие, затрагивающее антикоагулянтную функцию, следует определить протромбиновое время до начала терапии аторвастатином у пациентов, получающих терапию кумариновыми антико-агулянтами, и достаточно часто в период терапии, чтобы предотвратить значительное из-менение протромбинового времени. Как только отмечаются стабильные цифры протромби-нового времени, его контроль можно проводить также, как рекомендуют для пациентов, получающих кумариновые антикоагулянты. При изменении дозы аторвастатина или пре-кращении терапии контроль протромбинового времени следует провести по тем же прин-
ципам, что были описаны выше. Терапия аторвастатином не была связана с развитием кро-вотечения или изменениями протромбинового времени у пациентов, которые не получали лечение антикоагулянтами.
Колхицин
Несмотря на то, что исследования одновременного применения колхицина и аторвастатина не проводились, имеются сообщения о развитии миопатии при применении данной комби-нации. При одновременном применении аторвастатина и колхицина следует соблюдать осторожность.
Амлодипин
В исследовании лекарственного взаимодействия у здоровых испытуемых, совместное при-менение аторвастатина в дозе 80 мг и амлодипина в дозе 10 мг привело к клинически не-значимому увеличению концентрации аторвастатина (изменение AUC: 1.18).
Фузидовая кислота
Во время постмаркетинговых исследований отмечали случаи развития рабдомиолиза у па-циентов, принимающих одновременно статины, включая аторвастатин и фузидовую кис-лоту. Механизм данного взаимодействия неизвестен. У пациентов, для которых использо-вание фузидовой кислоты считают необходимым, лечение статинами должно быть прекра-щено в течение всего периода применения фузидовой кислоты. Терапия статинами может быть возобновлена через 7 дней после последнего приема фузидовой кислоты. В исключи-тельных случаях, где необходима продолжительная системная терапия фузидовой кисло-той, например для лечения тяжелых инфекций, необходимость совместного применения аторвастатина и фузидовой кислоты должна быть рассмотрена в каждом конкретном случае и под строгим наблюдением врача. Пациент должен немедленно обратиться за медицин-ской помощью при появлении симптомов мышечной слабости, чувствительности или боли.
Другая сопутствующая терапия
В клинических исследованиях аторвастатин применяли в сочетании с гипотензивными средствами и эстрогенами в рамках заместительной гормональной терапии. Признаков кли-нически значимого нежелательного взаимодействия не отмечено; исследования взаимодей-ствия со специфическими препаратами не проводились.
Кроме того, отмечалось повышение концентрации аторвастатина при одновременном при-менении с ингибиторами протеазы ВИЧ (комбинации лопинавира и ритонавира, саквина-вира и ритонавира, дарунавира и ритонавира, фосампренавир, фосампренавир с ритонави-ром и нелфинавир), ингибиторами протеазы гепатита С (боцепревир, элбасвир/гразопревир, симепревир), кларитромицином и итраконазолом. Следует соблюдать осторожность при
одновременном применении этих препаратов, а также применять самую низкую эффектив-ную дозу аторвастатина.
Особые указания
Влияние на печень
Как и при применении других гиполипидемических средств этого класса, при применении препарата отмечали умеренное повышение (более чем в 3 раза по сравнению с верхней гра-ницей нормы) активности «печеночных» трансаминаз АСТ и АЛТ. Стойкое повышение сы-вороточной активности «печеночных» трансаминаз (более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы) наблюдалось у 0,7 % пациентов, получавших препарат. Частота подобных изменений при применении препарата в дозах 10 мг, 20 мг, 40 мг и 80 мг состав-ляла 0,2 %, 0,2 %, 0,6 % и 2,3 %, соответственно. Повышение активности «печеночных» трансаминаз обычно не сопровождалось желтухой или другими клиническими проявлени-ями. При снижении дозы препарата, временной или полной отмене препарата активность «печеночных» трансаминаз возвращалась к исходному уровню. Большинство пациентов продолжали прием препарата в сниженной дозе без каких-либо клинических последствий.
До начала терапии, через 6 недель и 12 недель после начала применения препарата или по-сле увеличения его дозы необходимо контролировать показатели функции печени. Функ-цию печени следует контролировать также при появлении клинических признаков пораже-ния печени. В случае повышения активности «печеночных» трансаминаз, АЛТ и АСТ сле-дует контролировать до тех пор, пока она не нормализуется. Если повышение активности АСТ или АЛТ более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы сохраняется, рекомендуется снижение дозы или отмена препарата (см. раздел «Побочное действие»).
Аторвастатин следует применять с осторожностью у пациентов, которые потребляют зна-чительные количества алкоголя и/или имеют в анамнезе заболевание печени. Активное за-болевание печени или постоянно повышенная активность «печеночных» трансаминаз плазмы крови неясного генеза являются противопоказанием к применению препарата (см. раздел «Противопоказания»).
Действие на скелетные мышцы
У пациентов, получавших аторвастатин, отмечалась миалгия (см. раздел «Побочное дей-ствие»). Диагноз миопатии следует предполагать у пациентов с диффузной миалгией, бо-лезненностью или слабостью мышц и/или выраженным повышением активности КФК (бо-лее чем в 10 раз по сравнению с верхней границей нормы). Терапию препаратом следует прекратить в случае выраженного повышения активности КФК, при наличии подтвержден-ной миопатии или подозрении на ее развитие. Риск миопатии повышался при одновремен-
ном применении лекарственных средств, повышающих системную концентрацию аторва-статина (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами», «Фармако-кинетика»). Многие из этих препаратов ингибируют метаболизм, опосредованный изофер-ментом СYР3А4, и/или транспорт лекарственных веществ. Известно, что изофермент СYР3А4 – основной изофермент печени, участвующий в биотрансформации аторвастатина. Применяя в сочетании с фибратами, эритромицином, иммунодепрессантами, азольными противогрибковыми средствами, ингибиторами протеазы ВИЧ/ВГС или никотиновой кис-лотой в липидснижающих дозах (более 1 г/сут), врач должен тщательно взвесить ожидае-мую пользу лечения и возможный риск. Следует регулярно наблюдать пациентов с целью выявления болей или слабости в мышцах, особенно в течение первых месяцев терапии и в период увеличения дозы любого из указанных средств. В случае необходимости комбини-рованной терапии следует рассматривать возможность применения более низких началь-ных и поддерживающих доз вышеперечисленных средств (см. раздел «Способ применения и дозы»). Не рекомендуется одновременное использование аторвастатина и фузидовой кис-лоты, поэтому во время лечения фузидовой кислотой рекомендована временная отмена ато-рвастатина. В подобных ситуациях можно рекомендовать периодический контроль актив-ности КФК, хотя такое мониторирование не позволяет предотвратить развитие тяжелой миопатии (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).
До начала лечения
Аторвастатин следует с осторожностью назначать пациентам с факторами, предрасполага-ющими к развитию рабдомиолиза. Контроль активности КФК следует проводить в следу-ющих случаях до начала терапии аторвастатином:
- нарушение функции почек,
- гипотиреоз,
- наследственные мышечные нарушения у пациента в анамнезе или в семейном анамнезе,
- уже перенесенное токсическое влияние ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов) или фибратов на мышечную ткань,
- заболевания печени в анамнезе и/или пациенты, употребляющие алкоголь в значительных количествах,
- у пациентов в возрасте старше 70 лет следует оценить необходимость контроля КФК, учи-тывая то, что у этих пациентов уже имеются факторы, предрасполагающие к развитию раб-домиолиза,
- ситуации, в которых ожидается повышение концентрации аторвастатина в плазме крови, такие как взаимодействия с другими лекарственными средствами (см. раздел «Взаимодей-ствие с другими лекарственными препаратами»).
В таких ситуациях следует оценить соотношение риск/польза и осуществлять медицинское наблюдение за состоянием пациента.
В случае значительного повышения активности КФК (более чем в 5 раз выше верхней гра-ницы нормы), не следует начинать терапию аторвастатином.
При применении препарата, как и других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы описаны ред-кие случаи рабдомиолиза с острой почечной недостаточностью, обусловленной миоглоби-нурией. Фактором риска развития рабдомиолиза может быть предшествующее нарушение функции почек. Таким пациентам следует обеспечить более тщательный контроль за состо-янием скелетно-мышечной системы. При появлении симптомов возможной миопатии или наличии факторов риска развития почечной недостаточности на фоне рабдомиолиза (например, тяжелая острая инфекция, артериальная гипотензия, обширное хирургическое вмешательство, травмы, метаболические, эндокринные и водно-электролитные нарушения, неконтролируемые судороги) терапию препаратом следует временно прекратить или пол-ностью отменить.
Внимание! Пациентов необходимо предупредить о том, что им следует немедленно обра-титься к врачу при появлении необъяснимых болей или мышечной слабости, особенно если они сопровождаются недомоганием или лихорадкой.
Профилактика инсульта посредством активного снижения концентрации холестерина (SPARCL)
В ретроспективном анализе подтипов инсульта у пациентов без ишемической болезни сердца, недавно перенесших инсульт или транзиторную ишемическую атаку, на начальном этапе, получавших аторвастатин в дозе 80 мг, была отмечена более высокая частота случаев развития геморрагического инсульта, по сравнению с пациентами, получающими плацебо. Повышенный риск особенно был заметен у пациентов с геморрагическим инсультом или лакунарным инфарктом в анамнезе в начале исследования. У данной группы пациентов со-отношение польза/риск при приеме аторвастатина в дозе 80 мг достаточно не определено, в связи с этим перед началом терапии следует тщательно оценить возможный риск развития геморрагического инсульта у таких пациентов.
После специального анализа клинического исследования с участием 4731 пациентов без ИБС, перенесших инсульт или транзиторную ишемическую атаку (ТИА) в течение преды-дущих 6 месяцев, которым был назначен аторвастатин 80 мг/сут, выявили более высокую частоту геморрагических инсультов в группе аторвастатина 80 мг по сравнению с группой плацебо (55 в группе аторвастатина против 33 в группе плацебо). Пациенты с геморрагиче-ским инсультом на момент включения в исследование имели более высокий риск для по-
вторного геморрагического инсульта (7 в группе аторвастатина против 2-х в группе пла-цебо). Однако, у пациентов, получавших аторвастатин 80 мг/сут было меньше инсультов любого типа (265 против 311) и меньше сердечно-сосудистых событий (123 против 204).
Сахарный диабет
Некоторые данные подтверждают, что ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины), как класс, могут приводить к повышению концентрации глюкозы в плазме крови, а у отдельных пациентов с высоким риском развития сахарного диабета может развиться состояние ги-пергликемии, требующее коррекции как при сахарном диабете. Тем не менее, этот риск не превышает пользу от терапии ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы (статинами) с точки зре-ния сосудистых рисков, поэтому это не может являться причиной для отмены терапии. Па-циенты, относящиеся к группе риска (концентрация глюкозы в крови натощак от 5,6 до 6,9 ммоль/л, ИМТ > 30 кг/м2 , повышенная концентрация триглицеридов в плазме крови, артериальная гипертензия), должны находиться под медицинским контролем, включая кон-троль биохимических параметров крови, в соответствии с местными рекомендациями.
Интерстициальное заболевание легких
На фоне терапии некоторыми ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы (статинами), особенно на фоне длительной терапии, отмечались единичные случаи интерстициального заболевания легких. Могут наблюдаться одышка, непродуктивный кашель и ухудшение общего состоя-ния здоровья (утомляемость, снижение массы тела и лихорадка). В случае, если у пациента подозревается интерстициальное заболевание легких, следует отменить терапию аторваста-тином.
Эндокринная функция
При применении ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов), в том числе и аторваста-тина, отмечались случаи повышения гликозилированного гемоглобина (HbA1) и концен-трации глюкозы в плазме крови натощак. Тем не менее, риск гипергликемии ниже, чем сте-пень снижения риска сосудистых осложнений на фоне приема ингибиторов ГМГ-КоА-ре-дуктазы (статины).
Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами
Данных о влиянии препарата на способность управлять транспортными средствами и зани-маться потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концен-трации внимания и быстроты психомоторных реакций, нет. Однако, учитывая возможность развития головокружения, следует соблюдать осторожность при выполнении перечислен-ных видов деятельности.

Форма выпуска

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 10 мг, 20 мг, 40 мг.
По 7, 10, 14, 15 таблеток в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой печатной лакированной.
По 7, 10, 14, 15, 20, 21, 28, 30, 35, 40, 42, 45, 49, 50, 56, 60, 63, 70, 75, 80, 84, 90, 98, 100, 105, 112, 120, 126, 135, 140, 150 таблеток в банку полимерную из полипропилена с крышкой натягиваемой из полиэтилена высокого давления или в банку полимерную из полиэтилена низкого давления с крышкой натягиваемой из полиэтилена низкого давления или с крыш-кой навинчиваемой из полиэтилена низкого давления.
Дополнительно допускается использовать вату медицинскую гигроскопическую или амор-тизатор.
На банку наклеивают этикетку самоклеящуюся.
Каждую банку, по 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 контурных ячейковых упаковок с инструкцией по применению помещают в пачку из картона

Условия хранения

В защищенном от света месте при температуре не выше 25 °C.
Хранить в местах, недоступных для детей.

Срок годности

3 года.
Не применять по истечении срока годности.

Условия отпуска

Отпускают по рецепту.